Salud ósea, Vitamina D y Lupus / Reumatología Clínica

Introducción

El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad autoinmune sistémica que afecta principalmente a mujeres en edad fértil. Avances significativos en el tratamiento, logrando un control más eficiente de la actividad de la enfermedad inflamatoria, han llevado a un aumento progresivo en la esperanza de vida de los pacientes. Desafortunadamente, la mayoría de ellos acumulan gradualmente daños irreversibles durante el curso de la enfermedad, lo que compromete su calidad de vida y reduce la esperanza de vida, esta última a expensas principalmente de la aterosclerosis acelerada. El desarrollo de osteoporosis y la aparición de fracturas asociadas son componentes muy importantes del daño irreversible, acumulado a medio y largo plazo, y la hipovitaminosis D1 puede estar implicada en su desarrollo.

La vitamina D es una hormona esteroide que desempeña un papel crucial en el metabolismo mineral y la homeostasis ósea, interactuando con la glándula paratiroides, los riñones y el intestino. Aunque históricamente se ha clasificado como una vitamina esencial obtenida de la dieta, la vitamina D se puede sintetizar en humanos y en la mayoría de los mamíferos de forma endógena, su fuente principal es la conversión del 7-dehidrocolesterol a provitamina D3 en la piel a través de la radiación ultravioleta B del sol. A través de la exposición a la luz ultravioleta, la provitamina D3 se convierte en previtamina D3, que se isomeriza a vitamina D2 y se transporta al torrente sanguíneo. En el hígado, la 25-hidroxilasa convierte rápidamente la vitamina D2 en 25 (OH) D2 y 25 (OH) D3 (calcidiol), consideradas como formas de almacenamiento de vitamina D. Las formas 25 (OH) D2 y 25 (OH) D3 se liberan en la sangre. En las células tubulares renales, la 1-alfa-hidroxilasa convierte 25 (OH) D3 en 1,25 (OH)2 D3 o calcitriol, que es el compuesto biológicamente activo, aumentando la absorción intestinal de calcio y fosfato, aumentando la mineralización ósea y estimulando la diferenciación osteoclástica. La actividad de la 1-alfa-hidroxilasa es estimulada por la PTH y la hipocalcemia y es suprimida por el calcitriol y el fosfato séricos. Recientemente se ha descrito la presencia de 1-alfa-hidroxilasa en diversos tejidos y en diferentes células del sistema inmunitario, lo que hace posible, al menos en teoría, la producción in situ de calcitriol, con potenciales efectos autocrinos o paracrinos.2

Numerosos estudios en diferentes regiones del mundo han demostrado que la insuficiencia de vitamina D es un problema muy común en todas las edades y es el resultado de la combinación de una serie de factores como la raza, el grado de exposición al sol, la latitud, el envejecimiento y la ingesta de vitamina D.3 Además del papel de la deficiencia de vitamina D en el desarrollo o la gravedad de la osteoporosis, se está acumulando información sobre la posible relación entre la deficiencia de vitamina D y diversas enfermedades autoinmunes, hipertensión y algunos canceros3. En los últimos años, el descubrimiento del receptor de vitamina D (VDR) en las células inmunitarias, así como el hecho de que muchas de estas células producen de forma endógena calcitriol, sugieren que puede tener cuatro propiedades inmunorreguladoras. Las propiedades inhibitorias sobre la proliferación celular, la mejora de la diferenciación celular, las funciones antiinflamatorias e inmunomoduladoras de los agonistas VDR sintéticos podrían usarse para tratar una variedad de enfermedades autoinmunes, como la artritis reumatoide, el LES, la esclerosis múltiple y la enfermedad inflamatoria intestinal.5 Además, la deficiencia de vitamina D podría desviar la respuesta inmune a una pérdida de tolerancia4, lo que hace que el tratamiento de la deficiencia de vitamina D sea particularmente importante en pacientes con lupus. De hecho, se ha propuesto una relación directa entre la actividad del lupus y los estados de hipovitaminosis D.6

El objetivo de esta revisión narrativa es analizar e integrar la información relevante más reciente sobre las implicaciones de la deficiencia de vitamina D en pacientes con LES, tanto en lo que respecta a la salud ósea como a las implicaciones sobre la autoinmunidad y la aterosclerosis.

Deficiencia de vitamina D y Lupus

La concentración de calcidiol en suero es el indicador más aceptado de la reserva de vitamina D en el cuerpo. Sin embargo, esta determinación no está estandarizada y no existe un consenso general sobre cuáles son los valores de referencia séricos. Aunque la insuficiencia de vitamina D se definió inicialmente como una forma leve de deficiencia de vitamina D que conduce a hiperparatiroidismo y disminución de la masa ósea sin osteomalacia o hipocalcemia, actualmente la insuficiencia de vitamina D se ha redefinido como una concentración por debajo de 70 nm/L (30 ng/ml) sin referencia a los niveles de PTH en julio.7 Aunque existe controversia con respecto al nivel óptimo de vitamina D, la información actual de estudios observacionales y bioquímicos y ensayos clínicos aleatorizados indica que se requieren niveles séricos de al menos 50 nm/L para normalizar la PTH, minimizar el riesgo de osteomalacia y garantizar una función celular óptima.8

Existe una relación entre la deficiencia de vitamina D y varias enfermedades autoinmunes. De hecho, las poblaciones más alejadas del ecuador tienen un mayor riesgo de desarrollar enfermedades autoinmunes.9 Tenemos evidencia sólida sobre la asociación entre LES o artritis reumatoide y deficiencia de vitamina D, aunque probablemente también exista una asociación con otras enfermedades reumáticas inflamatorias crónicas.10 Estudios en grupos de pacientes con enfermedades reumáticas autoinmunes han mostrado una alta prevalencia de bajos niveles de vitamina D. Así, 1029 pacientes con diversas enfermedades autoinmunes como esclerodermia, polimiositis, dermatomiositis, síndrome antifosfolípidos, artritis reumatoide o LES tenían niveles más bajos de calcidiol que los controles sanos.11 Sin embargo, se debe tener en cuenta la heterogeneidad de los puntos de corte utilizados en diferentes estudios y los posibles factores de confusión asociados a diversas enfermedades, como el tratamiento con glucocorticoides, la fotosensibilidad o las recomendaciones para evitar la exposición al sol.

Los pacientes con lupus a menudo exhiben fotosensibilidad, lo que implica un mayor riesgo de desarrollar deficiencia de vitamina D. Múltiples estudios que investigan la posible asociación entre la insuficiencia o deficiencia de vitamina D y el lupus han demostrado que la insuficiencia de vitamina D es un problema muy común en este grupo de pacientes, con un amplio rango de prevalencia, del 16% al 96%.12-20 Hay muchos factores potencialmente involucrados en el desarrollo de hipovitaminosis D, entre los que encontramos el consejo para evitar la exposición al sol en pacientes con fotosensibilidad; el uso de medidas de protección solar; insuficiencia renal; uso prolongado de corticosteroides, antimaláricos o antiepilépticos; o la presencia de anticuerpos antivitamina D.

Ya en 1979, investigadores canadienses determinaron los niveles de calcitriol en 12 adolescentes con LES y encontraron niveles reducidos en 7 pacientes. Sin embargo, no se informó de los niveles de calcidiol, que es el mejor marcador de vitamina D disponible21.

En un estudio transversal en 25 pacientes con LES y 25 mujeres caucásicas con fibromialgia, no hubo diferencias significativas entre los 2 grupos con respecto a las determinaciones de calcidiol, calcitriol y PTH, con la mitad de los pacientes mostrando deficiencia de vitamina D.22

En un estudio danés de casos y controles, se midieron los niveles de calcidiol y calcitriol en 21 pacientes con LES, 29 pacientes con artritis reumatoide, 12 pacientes con osteoartritis y 72 controles sanos; los investigadores encontraron niveles de calcidiol significativamente más bajos en pacientes con lupus que en pacientes con osteoartritis o controles sanos, mientras que los niveles de calcitriol entre los grupos no diferían significativamente.23

En un estudio de cohorte de 123 pacientes con LES recién diagnosticado y 240 controles, se detectó una tendencia hacia niveles más bajos de vitamina D en pacientes con LES en comparación con los controles, con una diferencia significativa entre sujetos blancos con el grupo de control, después de ajustar por edad, sexo, temporada y tabaquismo. En general, el 67% de los sujetos tenían deficiencia de vitamina D, con una concentración media reducida entre los sujetos de raza negra (1 5,9 ng/ml) en comparación con los caucásicos (31,3 ng/ml). En 22 pacientes, se observaron niveles críticamente bajos, por debajo de 10 ng / ml, el predictor más poderoso de afectación renal (OR 13,3; P

.01) seguido de fotosensibilidad (OR 12,9; P. 01).6

En nuestro entorno mediterráneo, Muñoz Ortego et al., 24 reportaron una cohorte prospectiva de 73 pacientes con LES que no estaban recibiendo vitamina D, en la que 68,5% tenían niveles de vitamina D por debajo de 30 ng/ml. Los predictores encontrados fueron el uso diario de protector solar y una alta tasa de masa ósea. En cambio, no mostraron ninguna asociación entre los bajos niveles de vitamina D y la actividad del lupus o el daño acumulado.24

En otra cohorte española de 92 pacientes (90% mujeres y 98% blancos) con lupus, Ruiz Irastorza et al., 12 encontraron una prevalencia de deficiencia e insuficiencia de vitamina D de 15 y 75%, respectivamente. Los predictores de niveles adecuados de vitamina D fueron el tratamiento con vitamina D y calcio (P=.049), sexo femenino (P=.001) y tratamiento con hidroxicloroquina (P=.014). La fotosensibilidad y la fotoprotección se asociaron significativamente con insuficiencia y deficiencia de vitamina D, respectivamente. La deficiencia de vitamina D se asoció con una mayor fatiga, pero los niveles de vitamina D no se asociaron con la gravedad del LES ni con la duración de la enfermedad.

Salud ósea y Lupus

Las causas de la pérdida ósea en el LES incluyen factores de riesgo tradicionales de osteoporosis, así como efectos secundarios en los huesos debido al uso a largo plazo de corticosteroides y medicamentos inmunosupresores. Sin embargo, la enfermedad en sí misma puede condicionar una masa ósea reducida a través de mecanismos tales como disminución de la movilidad, deterioro de la función renal, disfunción endocrina asociada o efecto de citoquinas estimulantes proinflamatorias sistémicas sobre la reabsorción ósea.25,26 Reconocer los principales factores que contribuyen a la pérdida ósea en estos pacientes podría permitir la detección temprana de osteoporosis y optimizar la salud ósea de los pacientes, minimizando el riesgo de fractura.

Los pacientes con lupus presentan una disminución de la densidad mineral ósea (DMO) y un mayor riesgo de fractura.25 Según algunas estimaciones, la frecuencia de osteopenia y osteoporosis podría variar hasta el 50% y el 23%, respectivamente.26,27 A pesar de algunos datos inconsistentes entre diferentes estudios transversales, la mayor parte de la información disponible apoya la asociación entre la DMO baja y el lupus, incluso en mujeres jóvenes fértiles.

Teichman et al., 28 estudiaron la DMO de columna lumbar y cadera en un grupo de 20 mujeres premenopáusicas diagnosticadas con lupus de menos de un año. Al comparar estos datos con controles sanos de la misma edad, las mujeres con diagnóstico reciente de LES tenían una DMO de columna lumbar significativamente más baja, pero no se observaron diferencias significativas en el cuello femoral.

En un estudio realizado por investigadores noruegos29, la DMO disminuyó de manera similar en la columna lumbar, el cuello femoral y la cadera total cuando se compararon 75 pacientes con lupus con 75 pacientes con artritis reumatoide, incluso cuando se estratificó para el estado menopáusico. Todos los pacientes del estudio eran blancos y en su mayoría mujeres. No se observaron diferencias significativas en el índice de masa corporal, el uso de fármacos modificadores de la enfermedad o agentes citotóxicos en pacientes con DMO baja.

Kipen et al.30 se evaluaron los cambios en la DMO en 32 mujeres premenopáusicas con LES, con una edad media de 35 años, mostrando solo cambios mínimos en la DMO de columna lumbar y cuello femoral. La actividad física fue un factor protector contra la pérdida de DMO del cuello femoral.

En un estudio similar, Jardinet et al., 31 observó una disminución significativa de la DMO de la columna lumbar desde el valor basal del 1,22% anual en 35 mujeres en edad fértil con LES y una edad media de 30 años, después de un seguimiento medio de 21 meses. Sin embargo, no encontraron diferencia en el cambio en la DMO de cadera. Los pacientes tenían una DMO basal significativamente más baja que los controles sanos emparejados por edad.

Jacobs et al., 32 publicó recientemente un estudio longitudinal con el mayor número de pacientes inscritos hasta la fecha: 126 pacientes con LES, 90% mujeres, edad media de 39 años. Al inicio, el 39,7% de los pacientes presentaban osteopenia y el 6,3% osteoporosis. Tras un seguimiento medio de 6 años, los cambios en la columna lumbar (-0,08% / año) y en la DMO de cadera (-0,20%/año) no fueron significativos en comparación con el valor basal. Durante el seguimiento, el 70% de los pacientes fueron tratados con glucocorticoides. El análisis de regresión múltiple mostró que la disminución de la DMO de la columna lumbar se asoció significativamente con la dosis de glucocorticoides y los niveles reducidos de vitamina D. La pérdida de masa ósea en la cadera se asoció con niveles más bajos de vitamina, a un índice de masa corporal más bajo y al uso de antimaláricos al inicio del seguimiento.

Hay pocos estudios que evalúen el riesgo de fractura en pacientes con LES. En una población de 702 mujeres (edad media de 33,2 años) con LES seguido durante un promedio de 8 años, Ramsey-Goldman et al., 33 mostró que 12.el 3% de las mujeres tuvo al menos una fractura no atribuible a un trauma grave después del diagnóstico de LES.

Vitamina D, Respuesta Inmunitaria y Actividad Clínica en el Lupus

A pesar de los numerosos estudios publicados sobre el EEI y la vitamina D, una pregunta que debe responderse es si la deficiencia de vitamina D agrava el curso de la enfermedad. Este es el punto en el que se han centrado los estudios publicados más recientes, lo que refleja cierta inconsistencia en los hallazgos. Estos resultados contradictorios podrían explicarse por la diversidad de las poblaciones estudiadas, las variaciones metodológicas o el escaso poder de algunos estudios debido al número de pacientes incluidos.34

El descubrimiento del VDR en la mayoría de las células del sistema inmunitario sugiere una serie de acciones inmunomoduladoras relacionadas con la vitamina D. Los estudios in vitro han demostrado que el calcitriol modula las respuestas inmunitarias innatas y adaptativas. La vitamina D aumenta la quimiotaxis y la fagocitosis de los macrófagos y aumenta la producción de IL-12 e IL-13, lo que conduce a un cambio de polarización de las células T al alterar su fenotipo Th1 y Th17 a Th2. El calcitriol también inhibe la diferenciación de células B a células plasmáticas y la producción de inmunoglobulinas de IgM e isotipos de IgG.35 En el LES, muchas de las acciones inmunomoduladoras de la vitamina D son opuestas a las observadas con la actividad de la enfermedad, por lo que una hipótesis establece que la deficiencia de vitamina D podría considerarse un factor de riesgo para el desarrollo que surge o perpetúa la actividad en el LES. Sin embargo, esta atractiva hipótesis no pudo ser confirmada en un estudio realizado en una cohorte de más de 180.000 enfermeras estadounidenses.36

Petri y otros, 37 estudió la asociación entre los niveles de vitamina D y diferentes parámetros de actividad en una cohorte prospectiva de 1.006 pacientes con LES (91% mujeres, 54% blancos) que fueron seguidos durante una media de 128 semanas. Los pacientes con niveles más bajos de calcidiol 40 ng/ml fueron suplementados con 50.000 unidades de vitamina D2 semanalmente. Un aumento de 20 unidades en los niveles de calcidiol se asoció con una disminución en la tasa de actividad de SELENA–SLEDAI de 0.22 puntos, que correspondieron con una disminución del 21% en la odds ratio de presentar un SLEDAI SELENA-4 más alto. Además, la relación media proteína/creatinina disminuyó un 2% (P=.0009), que correspondió con una disminución del 15% en el odds ratio de presentar un cociente proteína/creatinina superior a 0,5.

Borba et al.,19 no se encontró asociación entre la actividad lúpica, medida por el índice K de SLEDAI – 2, y los niveles de IL-6, IL-1 y TNF α y con bajos niveles de vitamina D en 36 pacientes con LES. Además, el análisis de regresión múltiple mostró que los niveles reducidos de calcidiol se asociaron a niveles elevados de osteocalcina y fosfatasa alcalina ósea.

En otro estudio, Amital et al.13 determinaron los niveles de calcidiol en 378 pacientes con LES y relacionados con los índices de actividad K de SLEDAI-2 en 278 pacientes y ECLAM en 100 pacientes. Concluyeron que hubo una correlación negativa significativa entre los niveles séricos de vitamina D y la actividad estandarizada de la enfermedad, ya que, aunque la asociación fue débil, se alcanzó significación estadística.

Mok et al., 38 estudió la sensibilidad y especificidad de la deficiencia de vitamina D como predictor de la actividad y el daño del lupus sistémico en comparación con los marcadores clásicos de actividad, como la concentración de ADN nativo y anticuerpos anti-C1q en una cohorte de 290 pacientes con LES, 95% mujeres, con una edad media de 39 años y una duración media de la enfermedad de 7,7 años. Concluyeron que la deficiencia de vitamina D era un marcador de la actividad del LES, con niveles comparables de especificidad de anticuerpos anti-C1q. Sin embargo, no encontraron asociación significativa entre la deficiencia de calcidiol y el daño orgánico sistémico acumulado.

Thudi et al. informaron que 39 20% de los pacientes con LES tenían niveles de calcidiol inferiores a 47,7 nmol/l. Estos pacientes tenían una actividad media de la enfermedad significativamente mayor, incluidos los índices de evaluación general, que los pacientes con niveles normales de vitamina D.

Recientemente, Sakthiswary y Raymond34 publicaron una revisión sistemática de la importancia clínica de la vitamina D en el lupus. Identificaron ocho estudios de casos y controles y 14 estudios de cohortes. De los 15 estudios que vincularon la vitamina D y la actividad del LES, 10 mostraron una relación inversa entre los niveles de vitamina D y la actividad del lupus. En relación al daño acumulado de la enfermedad, 5 de los 6 estudios que investigaron la asociación no encontraron diferencia significativa. Los autores concluyeron que había pruebas suficientes de la asociación entre los estados de deficiencia de vitamina D y la actividad de la enfermedad LES, pero no con los índices de daño acumulativo.

La vitamina D y el riesgo cardiovascular en el Lupus

La deficiencia de vitamina D se ha relacionado con la enfermedad de las arterias coronarias, la insuficiencia cardíaca y la enfermedad renal.40-42 La cardiopatía isquémica es una de las principales causas de muerte en pacientes con LES, por lo que es muy importante identificar los factores asociados con el desarrollo de aterosclerosis en pacientes con lupus.

Mok et al., 38 en su muestra de 290 pacientes, mostraron que los sujetos con deficiencia de vitamina D (

ng / ml) tenían una proporción significativamente mayor de colesterol LDL/colesterol total. Estos hallazgos son consistentes con los de Wu et al., 18 que mostraron una correlación entre altos niveles de colesterol LDL y bajos niveles de vitamina D. Reynolds et al.,43 y Ravenell et al.,44 han publicado resultados contradictorios sobre la correlación con la placa de ateroma carotídeo. Ravenell et al. mostraron que los niveles de vitamina D se correlacionaban inversamente con el área total de placa cuando se ajustaban a la edad, mientras que Reynolds et al. no se pudo demostrar esta asociación, aunque un aumento significativo de la rigidez aórtica se asoció con bajos niveles de vitamina D.

En un estudio de Kiani et al., 45 no se encontró asociación significativa entre los niveles de vitamina D y cualquier medida de aterosclerosis subclínica y calcificación coronaria cuantificada por TAC, o grosor de la íntima-media carotídea medido por ultrasonido en 154 pacientes con LES.

La suplementación con Vitamina D en Lupus

30-40 ng/ml se considera el nivel sérico mínimo deseable de calcidiol, ya que las concentraciones más bajas conducen a diferentes grados de hiperparatiroidismo. Para estandarizar la concentración de vitamina D, se requieren dosis de aproximadamente 10 000 U de vitamina D2 al día y 3 meses de tratamiento.3 Los suplementos de calcio y vitamina D están claramente indicados en algunas situaciones como el raquitismo o en el contexto del uso de medicamentos para la osteoporosis. Sin embargo, en otras situaciones clínicas puede haber dudas sobre la conveniencia de la suplementación.Un metanálisis de 18 estudios con ensayos controlados aleatorizados mostró que los pacientes que recibieron vitamina D tuvieron una reducción en la mortalidad de los pacientes versus47 en el grupo de placebo.

Desde el punto de vista inmunológico, se ha observado que la deficiencia de vitamina D desvía la respuesta inmune a una pérdida de tolerancia. La adición de vitamina D revirtió las anomalías inmunológicas características del SLE48 y la suplementación induce efectos clínicos e inmunológicos beneficiosos en modelos experimentales de LES.49 Algunos autores abogan por el tratamiento con vitamina D como prevención de la perpetuación de enfermedades autoinmunes. A este respecto, Abou-Raya et al.,48 llevó a cabo un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo con una población de 267 pacientes con LES (228 mujeres, 39 hombres, edad media de 38,8 años, duración media de la enfermedad 8.2 años) y determinaron la homeostasis de la vitamina D y los marcadores inflamatorios y los parámetros de actividad de la enfermedad antes y después de la administración de vitamina D. El calcidiol basal promedio fue de 19,8 ng/ml en los pacientes en comparación con 28,7 ng/ml en los controles. La prevalencia global de niveles basales subóptimos y deficiencia de calcidiol en pacientes con LES y controles fue del 69 y el 39%, respectivamente. Los niveles subóptimos de vitamina D se correlacionaron significativamente con la actividad del lupus. A los 12 meses de tratamiento, se observó una mejora significativa de los niveles de inflamación y homeostasis, así como de la actividad de la enfermedad en el grupo de tratamiento en comparación con el placebo.

Conclusiones

La vitamina D es esencial para muchos tejidos corporales y está involucrada en numerosos procesos biológicos más allá del metabolismo óseo. Existe suficiente evidencia epidemiológica que muestra que los bajos niveles de vitamina D están asociados con diversas afecciones médicas, en particular con enfermedades autoinmunes. La demostración de una mayor prevalencia de deficiencia de vitamina D en pacientes con LES en comparación con controles sanos, junto con el reciente descubrimiento de sus propiedades inmunomoduladoras en respuestas innatas y adaptativas, ha atraído el interés en este campo con el objetivo de demostrar un papel clínico de la vitamina D en el curso del LES. Los pacientes con LES tienen una mayor prevalencia de osteopenia y osteoporosis, incluso en mujeres jóvenes premenopáusicas, como resultado de varios factores, entre los que se incluyen el uso de glucocorticoides, la deficiencia de vitamina D y la actividad de la enfermedad. Es esencial identificar estos factores a tiempo para reducir el riesgo de fractura. Aunque datos recientes sugieren la existencia de una asociación entre los estados de deficiencia de vitamina D y la actividad del LES, todavía no hay evidencia suficiente para afirmar categóricamente que exista una asociación ni se ha comprendido completamente el impacto del tratamiento de sustitución con vitamina D en la actividad de la enfermedad. Por lo tanto, se necesitan estudios prospectivos aleatorizados controlados de intervención terapéutica.

Divulgación ética Protección de sujetos humanos y animales

Los autores declaran que no se realizaron experimentos en seres humanos o animales para este estudio.

Confidencialidad de los datos

Los autores declaran que no aparecen datos de pacientes en este artículo.

Derecho a la privacidad y al consentimiento informado

Los autores declaran que no aparecen datos de pacientes en este artículo.

Conflicto de intereses

Los autores no tienen conflicto de intereses que declarar.

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