Saúde óssea, vitamina D e lúpus / Reumatologia Clínica

introdução

o lúpus eritematoso sistêmico (les) é uma doença autoimune sistêmica que afeta principalmente mulheres em idade fértil. Avanços significativos no tratamento, alcançando um controle mais eficiente da atividade da doença inflamatória, levaram a um aumento progressivo na expectativa de vida dos pacientes. Infelizmente, a maioria deles gradualmente acumula danos irreversíveis durante o curso da doença, o que compromete sua qualidade de vida e reduz a expectativa de vida, esta última à custa principalmente da aterosclerose acelerada. O desenvolvimento da osteoporose e o aparecimento de fraturas associadas são componentes muito importantes de danos irreversíveis, acumulados a médio e longo prazo, e a hipovitaminose D1 pode estar envolvida em seu desenvolvimento.

a vitamina D é um hormônio esteróide que desempenha um papel crucial no metabolismo mineral e na homeostase óssea, interagindo com a glândula paratireóide, rim e intestino. Embora historicamente tenha sido classificada como uma vitamina essencial obtida pela dieta, a vitamina D pode ser sintetizada em humanos e na maioria dos mamíferos endogenamente, sendo sua principal fonte a conversão de 7-desidrocolesterol em provitamina D3 na pele através da radiação ultravioleta B do sol. Através da exposição à luz ultravioleta, a provitamina D3 torna-se previtamina D3, que é isomerizada à vitamina D2 e transportada para a corrente sanguínea. No fígado, a 25-hidroxilase converte a vitamina D2 rapidamente em 25 (OH) D2 e 25 (OH) D3 (calcidiol), consideradas como formas de armazenamento de vitamina D. ambas as formas 25 (OH) D2 e 25 (OH) D3 são liberadas no sangue. Nas células tubulares renais, a 1-alfa-hidroxilase converte 25 (OH) D3 em 1,25 (OH)2 D3 ou calcitriol, que é o composto biologicamente ativo, aumentando a absorção intestinal de cálcio e fosfato, aumentando a mineralização óssea e estimulando a diferenciação de osteoclastos. A atividade da 1-alfa-hidroxilase é estimulada por PTH e hipocalcemia e é suprimida pelo calcitriol sérico e fosfato. A presença de 1-alfa-hydroxylase em vários tecidos e em diferentes células do sistema imunológico tem sido descrita recentemente, tornando possível, pelo menos em teoria, in situ de produção de calcitriol, com potencial autócrina ou parácrina efeitos.Numerosos estudos em diferentes regiões do mundo mostraram que a insuficiência de vitamina D é um problema muito comum em todas as idades e resulta da combinação de vários fatores, como raça, grau de exposição ao sol, latitude, envelhecimento e ingestão de vitamina D.3 além do papel da deficiência de vitamina D no desenvolvimento ou gravidade da osteoporose, estão se acumulando informações sobre a potencial ligação entre a deficiência de vitamina D e várias doenças autoimunes, hipertensão e alguns câncers3. Nos últimos anos, a descoberta do receptor de vitamina D (VDR) nas células do sistema imunológico, bem como o fato de que muitas dessas células produzem calcitriol endogenamente, sugerem que ele pode ter quatro propriedades imunorreguladoras. As propriedades inibitórias na proliferação celular, aumento da diferenciação celular, papéis anti-inflamatórios e imunomoduladores de agonistas VDR sintéticos podem ser usados para tratar uma variedade de doenças autoimunes, como artrite reumatóide, les, esclerose múltipla e doença inflamatória intestinal.5 Além disso, a deficiência de vitamina D pode desviar a resposta imune a uma perda de tolerância4 tornando o tratamento da deficiência de vitamina D particularmente importante em pacientes com lúpus. De fato, uma relação direta entre a atividade lúpica e os estados de hipovitaminose D foi proposta.6

o objetivo desta revisão narrativa é analisar e integrar as últimas informações relevantes sobre as implicações da deficiência de vitamina D em pacientes com LES, tanto em relação à saúde óssea quanto às implicações na autoimunidade e aterosclerose.

deficiência de vitamina D e lúpus

a concentração de Calcidiol no soro é o indicador mais aceito da reserva de vitamina D no organismo. No entanto, essa determinação não é padronizada e não há consenso geral sobre quais são os valores de referência sérica. Embora a insuficiência de vitamina D foi definido inicialmente como uma forma leve de deficiência de vitamina D, que leva para o hiperparatiroidismo e diminuição da massa óssea sem osteomalácia ou hipocalcemia, atualmente insuficiência de vitamina D foi redefinido como uma concentração abaixo 70nmol/L (30ng/ml), sem referência aos níveis de PTH em julho.7 Embora haja controvérsia sobre o nível ideal de vitamina D, informações atuais do observacionais e estudos bioquímicos e ensaios clínicos randomizados que indica que os níveis séricos de, pelo menos, 50nmol/L são necessários para normalizar o PTH, minimizar o risco de osteomalácia e assegurar a optimização da função celular.8

existe uma relação entre a deficiência de vitamina D e várias doenças autoimunes. Na verdade, as populações mais distantes da linha do equador têm maior risco de desenvolvimento de doenças auto-imunes.9 temos evidências sólidas sobre a associação entre les ou artrite reumatóide e deficiência de vitamina D, embora também haja provavelmente uma associação com outras doenças reumáticas inflamatórias crônicas.10 Estudos em grupos de pacientes com doenças reumáticas auto-imunes têm mostrado uma alta prevalência de baixos níveis de vitamina D. Assim, 1029 pacientes com várias doenças auto-imunes, tais como a esclerodermia, polimiosite, dermatomiosite, síndrome antifosfolípide, a artrite reumatóide ou LÚPUS tinham níveis mais baixos de calcidiol do que os controles saudáveis.11 No entanto, deve-se levar em consideração a heterogeneidade dos pontos de corte utilizados em diferentes estudos e possíveis fatores de confusão associados a várias doenças, como tratamento com glicocorticóides, fotossensibilidade ou recomendações para evitar a exposição ao sol.

pacientes com lúpus geralmente apresentam fotossensibilidade, implicando um risco maior de desenvolver deficiência de vitamina D. Vários estudos que investigaram a possível associação entre a insuficiência ou deficiência de vitamina D e lúpus têm mostrado que a insuficiência de vitamina D é um problema muito comum neste grupo de pacientes, com uma ampla gama de prevalência, de 16% para 96%.12-20 Há muitos fatores potencialmente envolvidos no desenvolvimento de hypovitaminosis D, entre os quais podemos encontrar o aconselhamento para evitar a exposição ao sol em pacientes com fotossensibilidade; a utilização de sol medidas de proteção; insuficiência renal; uso prolongado de corticosteróides, antimaláricos ou drogas antiepilépticas; ou a presença de anticorpos antivitamina D.

já em 1979, pesquisadores canadenses determinaram os níveis de calcitriol em 12 adolescentes com LES e encontraram níveis reduzidos em 7 pacientes. No entanto, os níveis de calcidiol, que é o melhor marcador de vitamina D disponível21 não foram informados.

Em um estudo transversal realizado em 25 pacientes com LES e 25 Brancas mulheres com fibromialgia não houve diferenças significativas entre os 2 grupos em relação calcidiol, calcitriol e PTH determinações, com metade dos pacientes com deficiência de vitamina D.22

dinamarquês estudo de caso–controle, calcidiol e calcitriol níveis foram medidos em 21 pacientes com LES, 29 pacientes com artrite reumatóide, 12 pacientes com osteoartrite e 72 controles saudáveis; os pesquisadores encontraram significativamente inferior calcidiol níveis em pacientes com lúpus do que em pacientes com osteoartrite ou controles saudáveis, enquanto níveis de calcitriol entre os grupos não diferiram significativamente.23

Em um estudo de coorte de 123 pacientes diagnosticados com LÚPUS e 240 controles, uma tendência para níveis mais baixos de vitamina D foi detectado em doentes com LES em comparação com os controles, com uma diferença significativa entre os assuntos brancos com o grupo de controlo, após o ajuste para idade, sexo, estação e o tabagismo. No geral, 67% dos indivíduos tinham deficiência de vitamina D, com uma concentração média reduzida entre os indivíduos negros (1 5,9 ng/ml) em comparação com os caucasianos (31,3 ng/ml). Em 22 pacientes, níveis criticamente Baixos foram observados, abaixo de 10ng / ml, o preditor mais poderoso de envolvimento renal (OR 13,3; P

.01) seguido de fotossensibilidade (ou 12,9; P. 01).6

em nosso ambiente mediterrâneo, Muñoz Ortego et al., 24 relataram uma coorte prospectiva de 73 pacientes com LES que não estavam recebendo vitamina D, na qual 68,5% tinham níveis de vitamina D abaixo de 30ng/mL. Os preditores encontrados foram o uso diário de protetor solar e uma alta taxa de massa óssea. Em vez disso, eles não mostraram associação entre baixos níveis de vitamina D e atividade lúpica ou danos acumulados.24

em outra coorte espanhola de 92 pacientes (90% do sexo feminino e 98% do branco) com lúpus, Ruiz Irastorza et al.,12 encontrado uma prevalência de deficiência e insuficiência de vitamina D de 15% e 75%, respectivamente. Preditores de níveis adequados de vitamina D foram o tratamento com vitamina D e de cálcio (P=.049), sexo feminino (P=.001) e o tratamento com hidroxicloroquina (P=.014). Fotossensibilidade e fotoproteção foram significativamente associados com insuficiência de vitamina D e a deficiência, respectivamente. A deficiência de vitamina D foi associada com uma maior fadiga, mas os níveis de vitamina D estavam associados com a gravidade do LES ou duração da doença.

saúde óssea e lúpus

as causas da perda óssea no Les incluem fatores de risco tradicionais de osteoporose, bem como efeitos colaterais no osso devido ao uso prolongado de corticosteróides e drogas imunossupressoras. No entanto, a doença em si pode condicionar uma massa óssea reduzida por meio de mecanismos como diminuição da mobilidade, deterioração da função renal, disfunção endócrina associada ou efeito de citocina estimulante pró-inflamatória sistêmica na reabsorção óssea.25,26 reconhecer os principais fatores contribuintes para a perda óssea nesses pacientes poderia permitir a detecção precoce da osteoporose e otimizar a saúde óssea dos pacientes, minimizando o risco de fratura.

os pacientes com lúpus apresentam diminuição da densidade mineral óssea (DMO) e aumento do risco de fratura.25 segundo algumas estimativas, a frequência de osteopenia e osteoporose pode variar até 50% e 23%, respectivamente.26,27 apesar de alguns dados inconsistentes entre diferentes estudos transversais, a maioria das informações disponíveis apóia a associação entre baixa DMO e lúpus, mesmo em mulheres jovens e férteis.

Teichman et al., 28 estudaram a coluna lombar e a DMO do quadril em um grupo de 20 mulheres na pré-menopausa diagnosticadas com lúpus de menos de um ano. Comparando esses dados com controles saudáveis da mesma idade, as mulheres recém-diagnosticadas com LES apresentaram DMO significativamente menor na coluna lombar, mas não foram observadas diferenças significativas no colo do fêmur.

em um estudo realizado por pesquisadores norueguesos29 a DMO também diminuiu na coluna lombar, pescoço femoral e quadril total ao comparar 75 pacientes com lúpus com 75 pacientes com artrite reumatóide, mesmo quando estratificando para o estado da menopausa. Todos os pacientes do estudo eram brancos e principalmente mulheres. Não foram observadas diferenças significativas no índice de massa corporal, uso de drogas modificadoras de doenças ou agentes citotóxicos em pacientes com baixa DMO.

Kipen et al.30 avaliaram alterações na DMO em 32 mulheres na pré-menopausa com LES, com idade média de 35 anos, mostrando apenas alterações mínimas na coluna lombar e na DMO do colo do fêmur. A atividade física foi um fator protetor contra a perda de DMO do colo femoral.

em estudo similar, Jardinet et al., 31 observou uma diminuição significativa na DMO da coluna lombar desde o início de 1,22% ao ano em 35 mulheres em idade fértil com LES e uma idade média de 30 anos, após um acompanhamento médio de 21 meses. No entanto, eles não encontraram diferença na mudança na DMO do quadril. Os pacientes tiveram uma DMO basal significativamente menor do que os controles saudáveis compatíveis com a idade.

Jacobs et al., 32 publicaram recentemente um estudo longitudinal com o maior número de pacientes inscritos até a data: 126 pacientes com LES, 90% do sexo feminino, Idade Média 39 anos. No início do estudo, 39,7% dos pacientes apresentavam osteopenia e 6,3% osteoporose. Após um acompanhamento médio de 6 anos, as alterações na coluna lombar (-0,08%/ano) e na DMO do quadril (-0,20%/ano) não foram significativas em comparação com a linha de base. Durante o acompanhamento, 70% dos pacientes foram tratados com glicocorticóides. A análise de regressão múltipla mostrou que a diminuição na densidade mineral óssea na coluna lombar foi significativamente associada com a dose de glicocorticóide e níveis reduzidos de vitamina D. A perda de massa óssea no quadril foi associado com níveis mais baixos de vitamina, para um menor índice de massa corporal e o uso de antimaláricos no início do acompanhamento.

existem poucos estudos avaliando o risco de fratura em pacientes com LES. Em uma população de 702 mulheres (Idade Média 33,2 anos) com LES seguido por uma média de 8 anos, Ramsey-Goldman et al., 33 mostrou que 12.3% das mulheres tiveram pelo menos uma fratura não atribuível a trauma grave após o diagnóstico de Les.

vitamina D, resposta imune e atividade clínica no lúpus

apesar dos numerosos estudos publicados sobre LES e vitamina D, uma questão a ser respondida é se a deficiência de vitamina D agrava o curso da doença. Este é o ponto em que os estudos publicados mais recentes se concentraram, refletindo alguma inconsistência nos achados. Esses resultados conflitantes podem ser explicados pela diversidade das populações do estudo, variações metodológicas ou que alguns estudos são insuficientes devido ao número de pacientes incluídos.34

a descoberta do VDR na maioria das células do sistema imunológico sugere uma série de ações imunomoduladoras relacionadas à vitamina D. Estudos in vitro mostraram que o calcitriol modula as respostas imunes inatas e adaptativas. A vitamina D aumenta a quimiotaxia e a fagocitose de macrófagos e aumenta a produção de IL-12 e IL-13, levando a uma mudança de polarização de células T, alterando seu fenótipo Th1 e Th17 para Th2. O Calcitriol também inibe a diferenciação das células B às células plasmáticas e a produção de imunoglobulinas de isótipos IgM e IgG.35 no Les, muitas das ações imunomoduladoras da vitamina D são opostas às observadas com a atividade da doença, portanto, uma hipótese afirma que a deficiência de vitamina D pode ser considerada um fator de risco para o desenvolvimento que surge ou perpetuação da atividade no Les. No entanto, essa hipótese atraente não pôde ser confirmada em um estudo realizado em uma coorte de mais de 180.000 enfermeiros dos EUA.36

Petri et al., 37 estudaram a associação entre os níveis de vitamina D e diferentes parâmetros de atividade em uma coorte prospectiva de 1006 pacientes com LES (91% do sexo feminino, 54% branco) que foram seguidos por uma média de 128 semanas. Pacientes com níveis mais baixos de calcidiol 40ng / ml foram suplementados com 50.000 unidades de vitamina D2 semanalmente. Um aumento de 20 unidades nos níveis de calcidiol foi associado a uma diminuição na taxa de atividade de SELENA–SLEDAI de 0.22 pontos, o que correspondeu a uma diminuição de 21% na odds ratio de apresentar maior SLEDAI SELENA-4. Além disso, a relação proteína/creatinina média diminuiu 2% (P=.0009), que correspondeu a uma diminuição de 15% na odds ratio de apresentar uma relação proteína/creatinina superior a 0,5.

Borba et al.,19 não encontraram associação entre a atividade lúpica, medida pelo índice SLEDAI-2 K, e os níveis de IL-6, IL-1 e TNF α e com baixos níveis de vitamina D em 36 pacientes com LES. Além disso, a análise de regressão múltipla mostrou que níveis reduzidos de calcidiol estavam associados a níveis elevados de osteocalcina e fosfatase alcalina óssea.

em outro estudo, Amital et al.13 determinaram os níveis de calcidiol em 378 pacientes com LES e relacionados aos índices de atividade SLEDAI-2 k em 278 pacientes e ECLAM em 100 pacientes. Eles concluíram que havia uma correlação negativa significativa entre os níveis séricos de vitamina D e a atividade padronizada da doença, uma vez que, embora a associação fosse fraca, a significância estatística foi atingida.

Mok et al.,38 estudou a sensibilidade e a especificidade da deficiência de vitamina D como um preditor de lúpus atividade e o dano, comparado com o clássico marcadores de atividade, tais como a concentração de anti-DNA nativo e anti-anti-C1q, em uma coorte de 290 pacientes com LES, 95% do sexo feminino, com idade média de 39 anos e uma média de duração da doença de 7,7 anos. Eles concluíram que a deficiência de vitamina D era um marcador de atividade do les, com níveis comparáveis de especificidade de anticorpos anti-C1Q. No entanto, eles não encontraram associação significativa entre a deficiência de calcidiol e o dano sistêmico acumulado nos órgãos.

Thudi et al. comunicado that39 20% dos doentes com LES tinha calcidiol níveis inferiores a 47.7 nmol/l. Estes pacientes tinham significativamente maior média de atividade da doença, incluindo a avaliação global índices, que os pacientes com níveis normais de vitamina D.

Recentemente, Sakthiswary e Raymond34 publicaram uma revisão sistemática da significância clínica de vitamina D no lúpus. Eles identificaram oito estudos de caso-controle e 14 estudos de coorte. Dos 15 estudos que ligam a vitamina D e a atividade do les, 10 mostraram uma relação inversa entre os níveis de vitamina D e a atividade do lúpus. Em relação ao dano acumulado da doença, 5 dos 6 estudos que investigaram a associação não encontraram diferença significativa. Os autores concluíram que havia evidências suficientes sobre a associação entre os estados de deficiência de vitamina D e atividade da doença les, mas não com índices de dano cumulativo.

vitamina D e Risco Cardiovascular no lúpus

a deficiência de vitamina D tem sido associada a doença arterial coronariana, insuficiência cardíaca e doença renal.40-42 a doença cardíaca isquêmica é uma das principais causas de morte em pacientes com LES, por isso é muito importante identificar fatores associados ao desenvolvimento de aterosclerose em pacientes com lúpus.

Mok et al., 38 em sua amostra de 290 pacientes, mostraram que indivíduos com deficiência de vitamina D (

ng/ml) tinham uma proporção significativamente maior de colesterol LDL/colesterol total. Esses achados são consistentes com os de Wu et al., 18 quem mostrou uma correlação entre altos níveis de LDL-colesterol e baixos níveis de vitamina D. Reynolds et al., 43 e Ravenell et al., 44 publicaram resultados contraditórios sobre a correlação com a placa de ateroma carotídeo. Ravenell et al. mostrou que os níveis de vitamina D se correlacionaram inversamente com a área total da placa quando ajustada pela idade, enquanto Reynolds et al. não foi possível demonstrar essa associação, embora um aumento significativo na rigidez aórtica tenha sido associado a baixos níveis de vitamina D.

em um estudo de Kiani et al.,45 nenhuma associação significativa entre os níveis de vitamina D e qualquer medida de aterosclerose subclínica e calcificação coronariana quantificada por TC, ou espessura da íntima-média carotídea medida por ultrassom foi encontrada em 154 pacientes com LES.

a suplementação com vitamina D no lúpus

30-40ng / ml são considerados os níveis séricos mínimos desejáveis de calcidiol, uma vez que concentrações mais baixas levam a diferentes graus de hiperparatireoidismo. Para padronizar a concentração de vitamina D, são necessárias doses de cerca de 10 000U de vitamina D2 por dia e 3 meses de tratamento.3 suplementos de cálcio e vitamina D são claramente indicados em algumas situações, como raquitismo ou no contexto do uso de medicamentos para osteoporose. No entanto, em outras situações clínicas, pode haver dúvidas sobre a conveniência da suplementação.46 uma meta-análise de 18 estudos com ensaios clínicos randomizados mostrou que os pacientes que receberam vitamina D tiveram uma redução na mortalidade versus47 pacientes no grupo placebo.

do ponto de vista imunológico, observou-se que a deficiência de vitamina D desvia a resposta imune a uma perda de tolerância. A adição de vitamina D revertida anormalidades imunológicas característica de SLE48 e suplementação induz benéfico clínica e imunológica efeitos em modelos experimentais de LES.49 Alguns autores defendem o tratamento com vitamina D, como a prevenção de doença auto-imune perpetuação. A este respeito Abou-Raya et al.,48 realizado um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, com uma população de 267 doentes com LES (228 mulheres, 39 homens, com idade média de 38.8 anos, com média de duração da doença 8.2 anos) e determinou a homeostase da vitamina D e marcadores inflamatórios e parâmetros da atividade da doença antes e após a administração de vitamina D. O calcidiol basal médio foi de 19,8 ng/ml em pacientes em comparação com 28,7 ng/ml nos controles. A prevalência geral de níveis subótimos basais e deficiência de calcidiol em pacientes com LES e controles foi de 69 e 39%, respectivamente. Os níveis de vitamina D abaixo do ideal foram significativamente correlacionados com a atividade lúpica. Aos 12 meses de tratamento, foi observada uma melhora significativa nos níveis de inflamação e homeostase, bem como na atividade da doença no grupo de tratamento em comparação com o placebo.A vitamina D é essencial para muitos tecidos do corpo e está envolvida em numerosos processos biológicos além do metabolismo ósseo. Há evidências epidemiológicas suficientes que mostram que baixos níveis de vitamina D estão associados a várias condições médicas, particularmente com doenças autoimunes. A demonstração de uma maior prevalência de deficiência de vitamina D em pacientes com LES em comparação com controles saudáveis, juntamente com a recente descoberta da sua imunomoduladores propriedades em ambos os inata e adaptativa respostas, tem atraído o interesse neste campo, com o objetivo de demonstrar um papel clínico de vitamina D no curso de LES. Doentes com LES apresentam uma maior prevalência de osteopenia e osteoporose, mesmo em jovens mulheres pré-menopáusicas, como resultado de vários fatores, entre os quais o uso de glicocorticóides, deficiência de vitamina D e a atividade da doença estão incluídos. É essencial identificar esses fatores precocemente para reduzir o risco de fratura. Embora dados recentes sugiram a existência de uma associação entre estados de deficiência de vitamina D e atividade do les, ainda não há evidências suficientes para afirmar categoricamente que existe uma associação nem o impacto do tratamento de substituição com vitamina D na atividade da doença foi totalmente compreendido. Portanto, são necessários estudos prospectivos de intervenção terapêutica controlada randomizada.

divulgaçõesproteção ética de indivíduos humanos e animais

os autores declaram que nenhum experimento foi realizado em humanos ou animais para este estudo.

confidencialidade dos dados

os autores declaram que nenhum dado do paciente aparece neste artigo.

direito à privacidade e consentimento informado

os autores declaram que nenhum dado do paciente aparece neste artigo.

conflito de interesses

os autores não têm conflito de interesses com o estado.

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