Salute delle ossa, vitamina D e lupus / Reumatología Clínica

Introduzione

Il lupus eritematoso sistemico (LES) è una malattia autoimmune sistemica che colpisce principalmente le donne in età fertile. Progressi significativi nel trattamento, ottenendo un controllo più efficiente dell’attività della malattia infiammatoria, hanno portato ad un progressivo aumento dell’aspettativa di vita dei pazienti. Sfortunatamente, la maggior parte di loro accumula gradualmente danni irreversibili durante il corso della malattia, che compromette la loro qualità di vita e riduce l’aspettativa di vita, quest’ultima a scapito principalmente dell’aterosclerosi accelerata. Lo sviluppo dell’osteoporosi e la comparsa di fratture associate sono componenti molto importanti del danno irreversibile, maturati a medio e lungo termine, e l’ipovitaminosi D1 può essere coinvolta nel suo sviluppo.

La vitamina D è un ormone steroideo che svolge un ruolo cruciale nel metabolismo minerale e nell’omeostasi ossea, interagendo con la ghiandola paratiroidea, il rene e l’intestino. Sebbene storicamente sia stato classificato come una vitamina essenziale ottenuta dalla dieta, la vitamina D può essere sintetizzata in modo endogeno negli esseri umani e nella maggior parte dei mammiferi, la sua fonte principale è la conversione di 7-deidrocolesterolo in provitamina D3 nella pelle attraverso la radiazione ultravioletta B dal sole. Attraverso l’esposizione alla luce ultravioletta, la provitamina D3 diventa previtamina D3, che viene isomerizzata in vitamina D2 e trasportata nel flusso sanguigno. Nel fegato, la 25-idrossilasi converte rapidamente la vitamina D2 in 25 (OH) D2 e 25 (OH) D3 (calcidiolo), considerati come forme di conservazione della vitamina D. Entrambe le forme 25 (OH) D2 e 25 (OH) D3 vengono rilasciate nel sangue. Nelle cellule tubulari renali, 1-alfa-idrossilasi converte 25 (OH) D3 in1,25 (OH)2 D3 o calcitriolo, che è il composto biologicamente attivo, aumentando l’assorbimento intestinale di calcio e fosfato, aumentando la mineralizzazione ossea e stimolando la differenziazione degli osteoclasti. L’attività di 1-alfa-idrossilasi è stimolata da PTH e ipocalcemia ed è soppressa dal calcitriolo sierico e dal fosfato. La presenza di 1-alfa-idrossilasi in vari tessuti e in diverse cellule del sistema immunitario è stata recentemente descritta, rendendo possibile, almeno in teoria, la produzione in situ di calcitriolo, con potenziali effetti autocrini o paracrini.2

Numerosi studi in diverse regioni del mondo hanno dimostrato che l’insufficienza di vitamina D è un problema molto comune a tutte le età e deriva dalla combinazione di una serie di fattori come razza, grado di esposizione al sole, latitudine, invecchiamento e assunzione di vitamina D.3 Oltre al ruolo della carenza di vitamina D nello sviluppo o nella gravità dell’osteoporosi, si stanno accumulando informazioni sul potenziale legame tra carenza di vitamina D e varie malattie autoimmuni, ipertensione e alcuni cancro3. Negli ultimi anni, la scoperta del recettore della vitamina D (VDR) nelle cellule immunitarie e il fatto che molte di queste cellule producono endogenicamente calcitriolo suggeriscono che può avere quattro proprietà immunoregolatorie. Le proprietà inibitorie sulla proliferazione cellulare, il miglioramento della differenziazione cellulare, i ruoli antinfiammatori e immunomodulatori degli agonisti sintetici VDR potrebbero essere usati per trattare una varietà di malattie autoimmuni come l’artrite reumatoide, il LES, la sclerosi multipla e la malattia infiammatoria intestinale.5 Inoltre, la carenza di vitamina D potrebbe deviare la risposta immunitaria a una perdita di tolleranza4 rendendo il trattamento della carenza di vitamina D particolarmente importante nei pazienti con lupus. In effetti, è stata proposta una relazione diretta tra l’attività del lupus e gli stati di ipovitaminosi D.6

L’obiettivo di questa recensione narrativa è quello di analizzare e integrare le ultime informazioni rilevanti sulle implicazioni della carenza di vitamina D nei pazienti con LES, sia per quanto riguarda la salute delle ossa, nonché le implicazioni su autoimmunità e aterosclerosi.

Carenza di vitamina D e Lupus

La concentrazione di calcidiolo nel siero è l’indicatore più accettato della riserva di vitamina D nel corpo. Tuttavia, questa determinazione non è standardizzata e non esiste un consenso generale su quali siano i valori di riferimento sierici. Sebbene l’insufficienza di vitamina D sia stata inizialmente definita come una forma lieve di carenza di vitamina D che porta a iperparatiroidismo e diminuzione della massa ossea senza osteomalacia o ipocalcemia, attualmente l’insufficienza di vitamina D è stata ridefinita come una concentrazione inferiore a 70nmol/L (30ng/ml) senza riferimento ai livelli di PTH a luglio.7 Sebbene vi siano controversie riguardo al livello ottimale di vitamina D, le informazioni attuali provenienti da studi osservazionali e biochimici e studi clinici randomizzati indicano che sono necessari livelli sierici di almeno 50nmol/L per normalizzare il PTH, ridurre al minimo il rischio di osteomalacia e garantire una funzione cellulare ottimale.8

Esiste una relazione tra carenza di vitamina D e varie malattie autoimmuni. Infatti, le popolazioni più lontane dall’equatore sono ad aumentato rischio di sviluppare malattie autoimmuni.9 Abbiamo solide prove sull’associazione tra LES o artrite reumatoide e carenza di vitamina D, anche se probabilmente esiste anche un’associazione con altre malattie reumatiche infiammatorie croniche.10 Studi in gruppi di pazienti con malattie reumatiche autoimmuni hanno mostrato un’alta prevalenza di bassi livelli di vitamina D. Pertanto, 1029 pazienti con varie malattie autoimmuni come sclerodermia, polimiosite, dermatomiosite, sindrome antifosfolipidica, artrite reumatoide o LES avevano livelli inferiori di calcidiolo rispetto ai controlli sani.11 Tuttavia, si deve tenere conto dell’eterogeneità dei punti di taglio utilizzati in diversi studi e dei possibili fattori confondenti associati a varie malattie, come il trattamento con glucocorticoidi, la fotosensibilità o le raccomandazioni per evitare l’esposizione al sole.

I pazienti con lupus mostrano spesso fotosensibilità, implicando un rischio più elevato di sviluppare carenza di vitamina D. Studi multipli che studiano la possibile associazione tra l’insufficienza o la carenza di vitamina D e il lupus hanno dimostrato che l’insufficienza di vitamina D è un problema molto comune in questo gruppo di pazienti, con una vasta gamma di prevalenza, dal 16% al 96%.12-20 Ci sono molti fattori potenzialmente coinvolti nello sviluppo di ipovitaminosi D, tra i quali troviamo il consiglio di evitare l’esposizione al sole nei pazienti con fotosensibilità; l’uso di misure di protezione solare; insufficienza renale; uso prolungato di corticosteroidi, antimalarici o farmaci antiepilettici; o la presenza di anticorpi antivitamina D.

Già nel 1979 i ricercatori canadesi hanno determinato i livelli di calcitriolo in 12 adolescenti con LES e hanno trovato livelli ridotti in 7 pazienti. Tuttavia, i livelli di calcidiolo, che è il miglior marcatore di vitamina D disponibile21 non è stato informato.

In uno studio trasversale su 25 pazienti con LES e 25 donne caucasiche con fibromialgia non sono state osservate differenze significative tra i 2 gruppi per quanto riguarda le determinazioni di calcidiolo, calcitriolo e PTH, con la metà dei pazienti che ha mostrato carenza di vitamina D.22

danese studio caso–controllo, calcidiolo e calcitriolo livelli sono stati misurati in 21 pazienti con LES, 29 pazienti con artrite reumatoide, 12 pazienti con osteoartrosi e 72 controlli sani; i ricercatori hanno trovato significativamente inferiore calcidiolo livelli in pazienti affetti da lupus di osteoartrite pazienti o controlli sani, mentre calcitriol livelli tra i gruppi non differiscono in modo significativo.23

In uno studio di coorte su 123 pazienti con LES di nuova diagnosi e 240 controlli, è stata rilevata una tendenza verso livelli più bassi di vitamina D nei pazienti con LES rispetto ai controlli, con una differenza significativa tra i soggetti bianchi con il gruppo di controllo, dopo l’aggiustamento per età, sesso, stagione e fumo. Complessivamente, il 67% dei soggetti presentava carenza di vitamina D, con una concentrazione media ridotta tra i soggetti neri (1 5,9 ng/ml) rispetto ai caucasici (31,3 ng/ml). In 22 pazienti, sono stati osservati livelli criticamente bassi, inferiori a 10ng / ml, il più potente predittore di coinvolgimento renale (O 13,3; P

.01) seguito da fotosensibilità (O 12.9; P. 01).6

Nel nostro ambiente mediterraneo, Muñoz Ortego et al., 24 ha riferito una coorte prospettica di 73 pazienti con SLE che non stavano ricevendo la vitamina D, in cui 68.5% ha avuti livelli della vitamina D sotto 30ng/mL. I predittori trovati erano l’uso quotidiano di crema solare e un alto tasso di massa ossea. Invece, non hanno mostrato alcuna associazione tra bassi livelli di vitamina D e attività lupus o danni accumulati.24

In un’altra coorte spagnola di 92 pazienti (90% femmine e 98% bianchi) con lupus, Ruiz Irastorza et al., 12 ha trovato una prevalenza di carenza e insufficienza di vitamina D del 15 e del 75%, rispettivamente. Predittori di adeguati livelli di vitamina D erano il trattamento con vitamina D e calcio (P=.049), genere femminile (P=.001) e trattamento con idrossiclorochina (P=.014). La fotosensibilità e la fotoprotezione sono state significativamente associate rispettivamente all’insufficienza e alla carenza di vitamina D. La carenza di vitamina D era associata ad un maggiore affaticamento, ma i livelli di vitamina D non erano associati alla gravità del LES o alla durata della malattia.

Salute ossea e Lupus

Le cause della perdita ossea nel LES includono i tradizionali fattori di rischio dell’osteoporosi e gli effetti collaterali sull’osso a causa dell’uso a lungo termine di corticosteroidi e farmaci immunosoppressori. Tuttavia, la malattia stessa può condizionare una ridotta massa ossea attraverso meccanismi quali diminuzione della mobilità, deterioramento della funzione renale, disfunzione endocrina associata o effetto citochina stimolatrice proinfiammatoria sistemica sul riassorbimento osseo.25,26 Riconoscere i principali fattori che contribuiscono alla perdita ossea in questi pazienti potrebbe consentire la diagnosi precoce dell’osteoporosi e ottimizzare la salute ossea dei pazienti, riducendo al minimo il rischio di frattura.

I pazienti affetti da lupus presentano una diminuzione della densità minerale ossea (BMD) e un aumento del rischio di frattura.Secondo alcune stime, la frequenza di osteopenia e osteoporosi potrebbe variare fino al 50% e al 23%, rispettivamente.26,27 Nonostante alcuni dati incoerenti tra diversi studi trasversali, la maggior parte delle informazioni disponibili supporta l’associazione tra BMD bassa e lupus, anche nelle giovani donne fertili.

Teichman et al., 28 hanno studiato la colonna lombare e la BMD dell’anca in un gruppo di 20 donne premenopausali diagnosticate con lupus di meno di un anno. Confrontando questi dati con controlli sani della stessa età, le donne di nuova diagnosi con LES avevano una BMD della colonna lombare significativamente più bassa, ma non sono state osservate differenze significative sul collo del femore.

In uno studio condotto da ricercatori norvegesi29 La BMD è diminuita in modo simile alla colonna lombare, al collo femorale e all’anca totale confrontando 75 pazienti con lupus con 75 pazienti con artrite reumatoide, anche quando si stratifica per lo stato della menopausa. Tutti i pazienti nello studio erano bianchi e per lo più donne. Non sono state osservate differenze significative nell’indice di massa corporea, nell’uso di farmaci modificanti la malattia o di agenti citotossici in pazienti con bassa BMD.

Kipen et al.30 hanno valutato i cambiamenti nella BMD in 32 donne in premenopausa con LES, con un’età media di 35 anni, mostrando solo cambiamenti minimi nella BMD della colonna lombare e del collo del femore. L’attività fisica era un fattore protettivo contro la perdita di BMD del collo femorale.

In uno studio simile, Jardinet et al., 31 hanno osservato una diminuzione significativa della BMD della colonna lombare dal basale da 1,22% all’anno in 35 donne in età fertile con LES e un’età media di 30 anni, dopo un follow-up medio di 21 mesi. Tuttavia, non hanno trovato alcuna differenza nel cambiamento nella BMD dell’anca. I pazienti avevano una BMD basale significativamente più bassa rispetto ai controlli sani corrispondenti all’età.

Jacobs et al., 32 ha recentemente pubblicato uno studio longitudinale con il maggior numero di pazienti arruolati fino a data: 126 pazienti con LES, 90% femminile, età media 39 anni. Al basale, il 39,7% dei pazienti presentava osteopenia e il 6,3% osteoporosi. Dopo un follow-up medio di 6 anni, le variazioni della colonna lombare (-0,08% / anno) e della BMD dell’anca (-0,20%/anno) non sono state significative rispetto al basale. Durante il follow-up, il 70% dei pazienti è stato trattato con glucocorticoidi. L’analisi di regressione multipla ha mostrato che la diminuzione della BMD della colonna lombare era significativamente associata alla dose di glucocorticoidi e ai livelli ridotti di vitamina D. La perdita di massa ossea nell’anca era associata a livelli più bassi della vitamina, a un indice di massa corporea inferiore e all’uso di antimalarici all’inizio del follow-up.

Ci sono pochi studi che valutano il rischio di frattura in pazienti con LES. In una popolazione di 702 donne (età media 33,2 anni) con LES seguita per una media di 8 anni, Ramsey-Goldman et al., 33 ha mostrato che 12.il 3% delle donne ha avuto almeno una frattura non attribuibile a traumi gravi dopo la diagnosi di LES.

Vitamina D, risposta immunitaria e attività clinica nel Lupus

Nonostante i numerosi studi pubblicati su LES e vitamina D, una domanda a cui rispondere è se la carenza di vitamina D aggrava il decorso della malattia. Questo è il punto più recenti studi pubblicati si sono concentrati su, riflettendo una certa incoerenza nei risultati. Questi risultati contrastanti potrebbero essere spiegati dalla diversità delle popolazioni dello studio, dalle variazioni metodologiche o dal fatto che alcuni studi sono sottodimensionati a causa del numero di pazienti inclusi.34

La scoperta del VDR sulla maggior parte delle cellule del sistema immunitario suggerisce una serie di azioni immunomodulanti legate alla vitamina D. Studi in vitro hanno dimostrato che il calcitriolo modula sia le risposte immunitarie innate che quelle adattive. La vitamina D aumenta la chemiotassi e la fagocitosi dei macrofagi e aumenta la produzione di IL-12 e IL-13, portando ad un cambiamento di polarizzazione delle cellule T alterando il loro fenotipo Th1 e Th17 a Th2. Calcitriolo inibisce anche la differenziazione delle cellule B alle plasmacellule e la produzione di immunoglobuline di isotipi IgM e IgG.35 Nel LES, molte delle azioni immunomodulatorie della vitamina D sono opposte a quelle osservate con l’attività della malattia, quindi un’ipotesi afferma che la carenza di vitamina D potrebbe essere considerata un fattore di rischio per lo sviluppo che si presenta o perpetuazione dell’attività nel LES. Tuttavia, questa interessante ipotesi non ha potuto essere confermata in uno studio condotto in una coorte di oltre 180.000 infermieri statunitensi.36

Petri et al., 37 ha studiato l’associazione tra livelli di vitamina D e diversi parametri di attività in una coorte prospettica di 1006 pazienti con LES (91% femmina, 54% bianca) che sono stati seguiti per una media di 128 settimane. I pazienti con livelli più bassi di calcidiol 40ng / ml sono stati integrati con 50.000 unità di vitamina D2 a settimana. Un aumento di 20 unità nei livelli di calcidiolo è stato associato a una diminuzione del tasso di attività di SELENA–SLEDAI di 0.22 punti, che corrispondevano con un 21% diminuzione del rapporto di probabilità di presentare un più alto SLEDAI SELENA-4. Inoltre, il rapporto medio proteina/creatinina è diminuito del 2% (P=.0009), che corrispondeva a una diminuzione del 15% del rapporto di probabilità di presentare un rapporto proteina/creatinina maggiore di 0,5.

Borba et al., 19 non ha trovato alcuna associazione tra l’attività del lupus, misurata dall’indice SLEDAI-2 K, e i livelli di IL-6, IL-1 e TNF α e con bassi livelli di vitamina D in 36 pazienti con LES. Inoltre, l’analisi di regressione multipla ha mostrato che livelli ridotti di calcidiolo erano associati a livelli elevati di osteocalcina e fosfatasi alcalina ossea.

In un altro studio, Amital et al.13 determinati livelli di calcidiolo in 378 pazienti con LES e correlati agli indici di attività SLEDAI-2 K in 278 pazienti e ECLAM in 100 pazienti. Hanno concluso che vi era una significativa correlazione negativa tra i livelli sierici di vitamina D e l’attività standardizzata della malattia poiché, sebbene l’associazione fosse debole, è stata raggiunta la significatività statistica.

Mok et al., 38 ha studiato la sensibilità e la specificità della carenza di vitamina D come predittore dell’attività e del danno del lupus sistemico rispetto ai marcatori classici di attività, come la concentrazione di DNA anti-nativo e anticorpi anti-C1q in una coorte di 290 pazienti con LES, 95% femminile, con un’età media di 39 anni e una durata media della malattia di 7,7 anni. Hanno concluso che la carenza di vitamina D era un marker dell’attività del LES, con livelli comparabili di specificità anticorpale anti-C1q. Tuttavia, non hanno trovato alcuna associazione significativa tra la carenza di calcidiolo e il danno sistemico accumulato.

Thudi et al. segnalato that39 il 20% dei pazienti con LES avuto calcidiolo livelli inferiori a 47.7 nmol/l. Questi pazienti avevano una significativamente più alta media di attività di malattia, compresa la valutazione di indici, rispetto ai pazienti con livelli normali di vitamina D.

Recentemente, Sakthiswary e Raymond34 hanno pubblicato una revisione sistematica del significato clinico di vitamina D nel lupus. Hanno identificato otto studi di caso-controllo e 14 studi di coorte. Degli studi 15 che collegano l’attività della vitamina D e del LES, 10 hanno mostrato una relazione inversa tra i livelli di vitamina D e l’attività del lupus. In relazione al danno accumulato dalla malattia, 5 degli studi 6 che indagano l’associazione non hanno trovato alcuna differenza significativa. Gli autori hanno concluso che vi erano prove sufficienti sull’associazione tra gli stati di carenza di vitamina D e l’attività della malattia del LES, ma non con indici di danno cumulativo.

Vitamina D e rischio cardiovascolare nel Lupus

La carenza di vitamina D è stata collegata a malattia coronarica, insufficienza cardiaca e malattie renali.40-42 La cardiopatia ischemica è una delle principali cause di morte nei pazienti con LES, quindi è molto importante identificare i fattori associati allo sviluppo di aterosclerosi nei pazienti con lupus.

Mok et al., 38 nel loro campione di 290 pazienti, hanno mostrato che i soggetti con carenza di vitamina D (

ng/ml) avevano un rapporto significativamente più alto colesterolo LDL/colesterolo totale. Questi risultati sono coerenti con quelli di Wu et al., 18 who ha mostrato una correlazione tra alti livelli di colesterolo LDL e bassi livelli di vitamina D. Reynolds et al., 43 e Ravenell et al., 44 hanno pubblicato risultati contraddittori sulla correlazione con placca di ateroma carotide. Ravenell et al. ha dimostrato che i livelli di vitamina D correlati inversamente con l’area totale della placca quando regolato per età, mentre Reynolds et al. non è stato possibile dimostrare questa associazione, sebbene un aumento significativo della rigidità aortica sia stato associato a bassi livelli di vitamina D.

In uno studio di Kiani et al., 45 nessuna associazione significativa tra i livelli di vitamina D e qualsiasi misura di aterosclerosi subclinica e calcificazione coronarica quantificata da CT, o spessore di intima-media carotidea misurata mediante ultrasuoni è stata trovata in 154 pazienti con LES.

La supplementazione con vitamina D nel Lupus

30–40ng/ml sono considerati i livelli minimi sierici di calcidiolo desiderabili poiché concentrazioni più basse portano a diversi gradi di iperparatiroidismo. Per standardizzare la concentrazione di vitamina D, sono necessarie dosi di circa 10 000U al giorno di vitamina D2 e 3 mesi di trattamento.3 Integratori di calcio e vitamina D sono chiaramente indicati in alcune situazioni come il rachitismo o nel contesto dell’uso di farmaci per l’osteoporosi. Tuttavia, in altre situazioni cliniche ci possono essere dubbi sull’opportunità della supplementazione.46 Una meta-analisi di 18 studi con studi randomizzati controllati ha mostrato che i pazienti trattati con vitamina D avevano una riduzione della mortalità versus47 pazienti nel gruppo placebo.

Dal punto di vista immunologico, è stato osservato che la carenza di vitamina D devia la risposta immunitaria a una perdita di tolleranza. L’aggiunta di vitamina D ha invertito le anomalie immunologiche caratteristiche di SLE48 ed il completamento induce gli effetti clinici ed immunologici benefici nei modelli sperimentali di SLE.49 Alcuni autori sostengono il trattamento con vitamina D come prevenzione della perpetuazione delle malattie autoimmuni. A questo proposito Abou-Raya et al., 48 ha condotto uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo con una popolazione di 267 pazienti con LES (228 donne, 39 uomini, età media 38,8 anni, durata media della malattia 8.2 anni) e determinato l’omeostasi della vitamina D e i marcatori infiammatori e i parametri dell’attività della malattia prima e dopo la somministrazione di vitamina D. Il calcidiolo basale medio era di 19,8 ng/ml nei pazienti rispetto a 28,7 ng/ml nei controlli. La prevalenza complessiva dei livelli subottimali al basale e della carenza di calcidiolo nei pazienti con LES e nei controlli è stata rispettivamente del 69 e del 39%. I livelli subottimali di vitamina D erano significativamente correlati con l’attività del lupus. A 12 mesi di trattamento, è stato osservato un miglioramento significativo dei livelli di infiammazione e omeostasi, nonché dell’attività della malattia nel gruppo di trattamento rispetto al placebo.

Conclusioni

La vitamina D è essenziale per molti tessuti del corpo ed è coinvolta in numerosi processi biologici oltre il metabolismo osseo. Ci sono prove epidemiologiche sufficienti che dimostrano che bassi livelli di vitamina D sono associati a varie condizioni mediche, in particolare con malattie autoimmuni. La dimostrazione di una maggiore prevalenza di carenza di vitamina D nei pazienti con LES rispetto ai controlli sani, unita alla recente scoperta delle sue proprietà immunomodulanti sia nelle risposte innate che adattive, ha attirato l’interesse in questo campo con l’obiettivo di dimostrare un ruolo clinico della vitamina D nel corso del LES. I pazienti con LES hanno una maggiore prevalenza di osteopenia e osteoporosi, anche nelle giovani donne in premenopausa, a causa di vari fattori, tra i quali sono inclusi l’uso di glucocorticoidi, la carenza di vitamina D e l’attività della malattia. È essenziale identificare questi fattori precocemente per ridurre il rischio di frattura. Sebbene dati recenti suggeriscano l’esistenza di un’associazione tra stati di carenza di vitamina D e attività LES, non vi sono ancora prove sufficienti per affermare categoricamente che esiste un’associazione né è stato pienamente compreso l’impatto della terapia sostitutiva con vitamina D sull’attività della malattia. Pertanto, sono necessari studi di intervento terapeutico controllato randomizzato prospettico.

Informazioni eticheprotezione di soggetti umani e animali

Gli autori dichiarano che non sono stati eseguiti esperimenti su esseri umani o animali per questo studio.

Riservatezza dei dati

Gli autori dichiarano che nessun dato paziente appare in questo articolo.

Diritto alla privacy e consenso informato

Gli autori dichiarano che in questo articolo non sono presenti dati sui pazienti.

Conflitto di interessi

Gli autori non hanno alcun conflitto di interessi da dichiarare.

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