Santé osseuse, Vitamine D et Lupus / Reumatología Clínica

Introduction

Le lupus érythémateux disséminé (LED) est une maladie auto-immune systémique qui affecte principalement les femmes en âge de procréer. Des progrès significatifs dans le traitement, permettant un contrôle plus efficace de l’activité des maladies inflammatoires, ont conduit à une augmentation progressive de l’espérance de vie des patients. Malheureusement, la plupart d’entre eux accumulent progressivement des dommages irréversibles au cours de la maladie, ce qui compromet leur qualité de vie et réduit l’espérance de vie, cette dernière au détriment principalement de l’athérosclérose accélérée. Le développement de l’ostéoporose et l’apparition de fractures associées sont des composants très importants des dommages irréversibles, accumulés à moyen et long terme, et l’hypovitaminose D1 peut être impliquée dans son développement.

La vitamine D est une hormone stéroïde qui joue un rôle crucial dans le métabolisme minéral et l’homéostasie osseuse, interagissant avec la glande parathyroïde, les reins et l’intestin. Bien qu’historiquement, elle ait été classée comme une vitamine essentielle obtenue par l’alimentation, la vitamine D peut être synthétisée chez l’homme et la plupart des mammifères de manière endogène, sa principale source étant la conversion du 7-déhydrocholestérol en provitamine D3 dans la peau par rayonnement ultraviolet B du soleil. Par exposition à la lumière ultraviolette, la provitamine D3 devient de la prévitamine D3, qui est isomérisée en vitamine D2 et transportée dans la circulation sanguine. Dans le foie, la 25-hydroxylase convertit rapidement la vitamine D2 en 25 (OH) D2 et 25 (OH) D3 (calcidiol), considérées comme des formes de stockage de la vitamine D. Les formes 25 (OH) D2 et 25 (OH) D3 sont libérées dans le sang. Dans les cellules tubulaires rénales, la 1-alpha-hydroxylase convertit 25 (OH) D3 en1, 25 (OH) 2 D3 ou calcitriol, qui est le composé biologiquement actif, augmentant l’absorption intestinale du calcium et du phosphate, augmentant la minéralisation osseuse et stimulant la différenciation des ostéoclastes. L’activité de la 1-alpha-hydroxylase est stimulée par la PTH et l’hypocalcémie et est supprimée par le calcitriol sérique et le phosphate. La présence de 1-alpha-hydroxylase dans divers tissus et dans différentes cellules du système immunitaire a été récemment décrite, rendant possible, au moins en théorie, une production in situ de calcitriol, avec des effets autocrines ou paracrine potentiels.2

De nombreuses études menées dans différentes régions du monde ont montré que l’insuffisance en vitamine D est un problème très fréquent à tous les âges et résulte de la combinaison d’un certain nombre de facteurs tels que la race, le degré d’exposition au soleil, la latitude, le vieillissement et l’apport en vitamine D.3 Outre le rôle de la carence en vitamine D dans le développement ou la gravité de l’ostéoporose, des informations sur le lien potentiel entre la carence en vitamine D et diverses maladies auto-immunes, l’hypertension et certains cancers3 s’accumulent. Ces dernières années, la découverte du récepteur de la vitamine D (VDR) dans les cellules immunitaires ainsi que le fait que beaucoup de ces cellules produisent du calcitriol de manière endogène suggèrent qu’il pourrait avoir quatre propriétés immunorégulatrices. Les propriétés inhibitrices sur la prolifération cellulaire, l’amélioration de la différenciation cellulaire, les rôles anti-inflammatoires et immunomodulateurs des agonistes synthétiques du VDR pourraient être utilisés pour traiter une variété de maladies auto-immunes telles que la polyarthrite rhumatoïde, LE LED, la sclérose en plaques et les maladies inflammatoires de l’intestin.5 De plus, une carence en vitamine D pourrait détourner la réponse immunitaire vers une perte de tolérance4, ce qui rend le traitement de la carence en vitamine D particulièrement important chez les patients atteints de lupus. En fait, une relation directe entre l’activité lupique et les états d’hypovitaminose D a été proposée.6

L’objectif de cette revue narrative est d’analyser et d’intégrer les dernières informations pertinentes sur les implications de la carence en vitamine D chez les patients atteints de LED, tant en ce qui concerne la santé osseuse que les implications sur l’auto-immunité et l’athérosclérose.

Carence en vitamine D et Lupus

La concentration de calcidiol dans le sérum est l’indicateur le plus accepté de la réserve de vitamine D dans le corps. Cependant, cette détermination n’est pas normalisée et il n’y a pas de consensus général sur les valeurs de référence sériques. Bien que l’insuffisance en vitamine D ait été initialement définie comme une forme légère de carence en vitamine D qui entraîne une hyperparathyroïdie et une diminution de la masse osseuse sans ostéomalacie ni hypocalcémie, l’insuffisance en vitamine D a actuellement été redéfinie comme une concentration inférieure à 70nmol / L (30ng / ml) sans référence aux niveaux de PTH en juillet.7 Bien qu’il existe une controverse concernant le niveau optimal de vitamine D, les informations actuelles provenant d’études observationnelles et biochimiques et d’essais cliniques randomisés indiquent que des taux sériques d’au moins 50nmol / L sont nécessaires pour normaliser la PTH, minimiser le risque d’ostéomalacie et assurer un fonctionnement cellulaire optimal.8

Il existe une relation entre une carence en vitamine D et diverses maladies auto-immunes. En fait, les populations les plus éloignées de l’équateur courent un risque accru de développer des maladies auto-immunes.9 Nous avons des preuves solides sur l’association entre LE LED ou la polyarthrite rhumatoïde et une carence en vitamine D, bien qu’il existe également probablement une association avec d’autres maladies rhumatismales inflammatoires chroniques.10 études menées auprès de groupes de patients atteints de maladies rhumatismales auto-immunes ont montré une prévalence élevée de faibles niveaux de vitamine D. Ainsi, 1029 patients atteints de diverses maladies auto-immunes telles que la sclérodermie, la polymyosite, la dermatomyosite, le syndrome des antiphospholipides, la polyarthrite rhumatoïde ou LE LED présentaient des taux de calcidiol inférieurs à ceux des témoins sains.11 Cependant, il faut tenir compte de l’hétérogénéité des points de coupure utilisés dans différentes études et des facteurs de confusion possibles associés à diverses maladies, tels que le traitement aux glucocorticoïdes, la photosensibilité ou les recommandations pour éviter l’exposition au soleil.

Les patients atteints de lupus présentent souvent une photosensibilité, ce qui implique un risque plus élevé de développer une carence en vitamine D. De multiples études examinant l’association possible entre l’insuffisance ou la carence en vitamine D et le lupus ont montré que l’insuffisance en vitamine D est un problème très fréquent dans ce groupe de patients, avec une large gamme de prévalence, de 16% à 96%.12-20 Il existe de nombreux facteurs potentiellement impliqués dans le développement de l’hypovitaminose D, parmi lesquels on trouve les conseils pour éviter l’exposition au soleil chez les patients présentant une photosensibilité; l’utilisation de mesures de protection solaire; insuffisance rénale; utilisation prolongée de corticostéroïdes, d’antipaludéens ou de médicaments antiépileptiques; ou la présence d’anticorps antivitamine D.

Dès 1979, des chercheurs canadiens ont déterminé les niveaux de calcitriol chez 12 adolescents atteints de LED et ont trouvé des niveaux réduits chez 7 patients. Cependant, les niveaux de calcidiol, qui est le meilleur marqueur de vitamine D disponible21, n’ont pas été informés.

Dans une étude transversale chez 25 patients atteints de LED et 25 femmes caucasiennes atteintes de fibromyalgie, il n’y a pas eu de différences significatives entre les 2 groupes en ce qui concerne les déterminations du calcidiol, du calcitriol et de la PTH, la moitié des patients présentant une carence en vitamine D.22

Dans une étude cas–témoins danoise, les taux de calcidiol et de calcitriol ont été mesurés chez 21 patients atteints de LED, 29 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, 12 patients atteints d’arthrose et 72 témoins sains; les chercheurs ont constaté des taux de calcidiol significativement plus faibles chez les patients atteints de lupus que chez les patients atteints d’arthrose ou de témoins sains, tandis que les taux de calcitriol entre les groupes ne différaient pas significativement.23

Dans une étude de cohorte portant sur 123 patients avec un LED nouvellement diagnostiqué et 240 témoins, une tendance à des niveaux inférieurs de vitamine D a été détectée chez les patients atteints de LED par rapport aux témoins, avec une différence significative entre les sujets blancs du groupe témoin, après ajustement en fonction de l’âge, du sexe, de la saison et du tabagisme. Dans l’ensemble, 67% des sujets présentaient une carence en vitamine D, avec une concentration moyenne réduite chez les sujets noirs (1 5,9 ng / ml) par rapport aux Caucasiens (31,3ng / ml). Chez 22 patients, des taux extrêmement bas ont été observés, inférieurs à 10ng / ml, le prédicteur le plus puissant de l’atteinte rénale (OU 13,3; P

.01) suivi de la photosensibilité (OR 12.9; P.01).6

Dans notre environnement méditerranéen, Muñoz Ortego et al., 24 ont rapporté une cohorte prospective de 73 patients atteints de LED qui ne recevaient pas de vitamine D, dans laquelle 68,5% avaient des taux de vitamine D inférieurs à 30ng / mL. Les prédicteurs trouvés étaient l’utilisation quotidienne d’un écran solaire et un taux élevé de masse osseuse. Au lieu de cela, ils n’ont montré aucune association entre de faibles niveaux de vitamine D et l’activité lupique ou les dommages accumulés.24

Dans une autre cohorte espagnole de 92 patients (90% de femmes et 98% de blancs) atteints de lupus, Ruiz Irastorza et al., 12 a constaté une prévalence de carence et d’insuffisance en vitamine D de 15 et 75%, respectivement. Les prédicteurs de niveaux adéquats de vitamine D étaient le traitement avec de la vitamine D et du calcium (P =.049), sexe féminin (P =.001) et un traitement à l’hydroxychloroquine (P =.014). La photosensibilité et la photoprotection étaient associées de manière significative à une insuffisance et à une carence en vitamine D, respectivement. Une carence en vitamine D était associée à une plus grande fatigue, mais les taux de vitamine D n’étaient pas associés à la gravité du LED ou à la durée de la maladie.

Santé osseuse et Lupus

Les causes de la perte osseuse dans le LED comprennent les facteurs de risque traditionnels d’ostéoporose ainsi que les effets secondaires sur les os en raison de l’utilisation à long terme de corticostéroïdes et de médicaments immunosuppresseurs. Cependant, la maladie elle-même peut conditionner une masse osseuse réduite par des mécanismes tels qu’une diminution de la mobilité, une détérioration de la fonction rénale, un dysfonctionnement endocrinien associé ou un effet stimulateur pro-inflammatoire systémique des cytokines sur la résorption osseuse.25,26 Reconnaître les principaux facteurs contribuant à la perte osseuse chez ces patients pourrait permettre la détection précoce de l’ostéoporose et optimiser la santé osseuse des patients, en minimisant le risque de fracture.

Les patients atteints de lupus présentent une diminution de la densité minérale osseuse (DMO) et un risque accru de fracture.25 Selon certaines estimations, la fréquence de l’ostéopénie et de l’ostéoporose pourrait aller jusqu’à 50% et 23%, respectivement.26,27 Malgré certaines données incohérentes entre différentes études transversales, la plupart des informations disponibles soutiennent l’association entre une faible DMO et le lupus, même chez les jeunes femmes fertiles.

Teichman et al., 28 a étudié la DMO de la colonne lombaire et de la hanche dans un groupe de 20 femmes préménopausées diagnostiquées avec un lupus de moins d’un an. En comparant ces données avec des témoins sains du même âge, les femmes nouvellement diagnostiquées avec LE LED avaient une DMO de la colonne lombaire significativement plus basse, mais aucune différence significative n’a été observée sur le col fémoral.

Dans une étude menée par des chercheurs norvégiens29, la DMO a également diminué au niveau de la colonne lombaire, du col fémoral et de la hanche totale en comparant 75 patients atteints de lupus à 75 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, même en stratifiant pour le statut ménopausique. Tous les patients de l’étude étaient blancs et principalement des femmes. Aucune différence significative dans l’indice de masse corporelle, l’utilisation de médicaments modificateurs de la maladie ou d’agents cytotoxiques chez les patients présentant une faible DMO n’a été observée.

Kipen et al.30 a évalué les changements de la DMO chez 32 femmes préménopausées atteintes de LED, avec un âge moyen de 35 ans, ne montrant que des changements minimes de la DMO de la colonne lombaire et du col fémoral. L’activité physique était un facteur de protection contre la perte de DMO du col fémoral.

Dans une étude similaire, Jardinet et al., 31 a observé une diminution significative de la DMO de la colonne lombaire par rapport à l’inclusion de 1,22% par an chez 35 femmes en âge de procréer atteintes de LED et d’un âge moyen de 30 ans, après un suivi moyen de 21 mois. Cependant, ils n’ont trouvé aucune différence dans le changement de la DMO de la hanche. Les patients présentaient une DMO de base significativement plus faible que les témoins sains correspondant à l’âge.

Jacobs et al., 32 a récemment publié une étude longitudinale avec le plus grand nombre de patients inscrits à ce jour: 126 patients atteints de LED, 90% de femmes, âge moyen 39 ans. Au départ, 39,7% des patients présentaient une ostéopénie et 6,3% une ostéoporose. Après un suivi moyen de 6 ans, les modifications de la colonne lombaire (-0,08% / an) et de la DMO de la hanche (-0,20% /an) n’étaient pas significatives par rapport à l’inclusion. Au cours du suivi, 70% des patients ont été traités par des glucocorticoïdes. L’analyse de régression multiple a montré que la diminution de la DMO de la colonne lombaire était significativement associée à une dose de glucocorticoïdes et à une réduction des niveaux de vitamine D. La perte de masse osseuse dans la hanche était associée à des niveaux plus faibles de la vitamine, à un indice de masse corporelle plus bas et à l’utilisation d’antipaludéens au début du suivi.

Peu d’études évaluent le risque de fracture chez les patients atteints de LED. Dans une population de 702 femmes (âge moyen de 33,2 ans) atteintes de LED suivies pendant une moyenne de 8 ans, Ramsey-Goldman et al., 33 a montré que 12.3% des femmes présentaient au moins une fracture non attribuable à un traumatisme grave après le diagnostic de LED.

Vitamine D, Réponse Immunitaire et Activité clinique dans le Lupus

Malgré les nombreuses études publiées sur les ERP et la vitamine D, une question à laquelle il faut répondre est de savoir si une carence en vitamine D aggrave l’évolution de la maladie. C’est sur ce point que se sont concentrées les études publiées les plus récentes, reflétant une certaine incohérence dans les résultats. Ces résultats contradictoires pourraient s’expliquer par la diversité des populations étudiées, des variations méthodologiques ou par le fait que certaines études sont sous-alimentées en raison du nombre de patients inclus.34

La découverte du VDR sur la plupart des cellules du système immunitaire suggère un certain nombre d’actions immunomodulatrices liées à la vitamine D. Des études in vitro ont montré que le calcitriol module à la fois les réponses immunitaires innées et adaptatives. La vitamine D augmente la chimiotaxie et la phagocytose des macrophages et augmente la production d’IL-12 et d’IL-13, entraînant un changement de polarisation des lymphocytes T en modifiant leur phénotype Th1 et Th17 en Th2. Le calcitriol inhibe également la différenciation des cellules B en plasmocytes et la production d’immunoglobulines d’isotypes d’IgM et d’IgG.35 Dans le LED, de nombreuses actions immunomodulatrices de la vitamine D sont opposées à celles observées avec l’activité de la maladie, de sorte qu’une hypothèse indique qu’une carence en vitamine D pourrait être considérée comme un facteur de risque de développement ou de perpétuation de l’activité dans le LED. Cependant, cette hypothèse attrayante n’a pas pu être confirmée dans une étude menée dans une cohorte de plus de 180 000 infirmières américaines.36

Petri et coll., 37 a étudié l’association entre les niveaux de vitamine D et différents paramètres d’activité dans une cohorte prospective de 1006 patients atteints de LED (91% de femmes, 54% de blancs) suivis pendant une moyenne de 128 semaines. Les patients présentant des taux inférieurs de calcidiol 40ng / ml ont été complétés par 50 000 unités de vitamine D2 par semaine. Une augmentation de 20 unités des taux de calcidiol a été associée à une diminution du taux d’activité SELENA–SLEDAI de 0.22 points, ce qui correspond à une diminution de 21% du rapport de cotes de présenter un SLEDAI SELENA-4 plus élevé. De plus, le rapport protéine/créatinine moyen a diminué de 2% (P =.0009), ce qui correspondait à une diminution de 15% du rapport de probabilité de présenter un rapport protéine/créatinine supérieur à 0,5.

Borba et al., 19 n’a trouvé aucune association entre l’activité lupique, mesurée par l’indice SLEDAI-2 K, et les niveaux d’IL-6, d’IL-1 et de TNF α et avec de faibles niveaux de vitamine D chez 36 patients atteints de LED. De plus, l’analyse de régression multiple a montré que des niveaux réduits de calcidiol étaient associés à des niveaux élevés d’ostéocalcine et de phosphatase alcaline osseuse.

Dans une autre étude, Amital et al.13 ont déterminé les taux de calcidiol chez 378 patients atteints de LED et sont liés aux indices d’activité SLEDAI-2 K chez 278 patients et à l’ECLAM chez 100 patients. Ils ont conclu qu’il existait une corrélation négative significative entre les taux sériques de vitamine D et l’activité normalisée de la maladie car, bien que l’association soit faible, la signification statistique était atteinte.

Mok et al., 38 a étudié la sensibilité et la spécificité de la carence en vitamine D comme prédicteur de l’activité et des dommages du lupus disséminé par rapport aux marqueurs d’activité classiques, tels que la concentration d’ADN anti-natif et d’anticorps anti-C1q dans une cohorte de 290 patients atteints de LED, 95% de femmes, avec un âge moyen de 39 ans et une durée moyenne de la maladie de 7,7 ans. Ils ont conclu que la carence en vitamine D était un marqueur de l’activité du LED, avec des niveaux comparables de spécificité des anticorps anti-C1q. Cependant, ils n’ont trouvé aucune association significative entre une carence en calcidiol et des dommages systémiques accumulés aux organes.

Thudi et al. rapporté que39 20% des patients atteints de LED présentaient des taux de calcidiol inférieurs à 47,7 nmol / l. Ces patients présentaient une activité moyenne significativement plus élevée de la maladie, y compris les indices d’évaluation globaux, que les patients présentant des taux normaux de vitamine D.

Récemment, Sakthiswary et Raymond34 ont publié une revue systématique de la signification clinique de la vitamine D dans le lupus. Ils ont identifié huit études cas-témoins et 14 études de cohorte. Sur les 15 études liant l’activité de la vitamine D et du LED, 10 ont montré une relation inverse entre les niveaux de vitamine D et l’activité du lupus. En ce qui concerne les dommages accumulés par la maladie, 5 des 6 études portant sur l’association n’ont trouvé aucune différence significative. Les auteurs ont conclu qu’il existait suffisamment de preuves de l’association entre les états de carence en vitamine D et l’activité de la maladie du LED, mais pas avec des indices de dommages cumulatifs.

Vitamine D et risque cardiovasculaire dans le Lupus

Une carence en vitamine D a été liée à une maladie coronarienne, à une insuffisance cardiaque et à une maladie rénale.40-42 La cardiopathie ischémique est l’une des principales causes de décès chez les patients atteints de LED, il est donc très important d’identifier les facteurs associés au développement de l’athérosclérose chez les patients atteints de lupus.

Mok et al., 38 dans leur échantillon de 290 patients, ont montré que les sujets présentant une carence en vitamine D (

ng / ml) présentaient un rapport cholestérol LDL / cholestérol total significativement plus élevé. Ces résultats concordent avec ceux de Wu et coll., 18 qui ont montré une corrélation entre des niveaux élevés de cholestérol LDL et de faibles niveaux de vitamine D. Reynolds et al., 43 et Ravenell et coll., 44 ont publié des résultats contradictoires sur la corrélation avec la plaque d’athérome carotidien. Ravenell et coll. a montré que les niveaux de vitamine D étaient en corrélation inverse avec la surface totale de la plaque lorsqu’ils étaient ajustés en fonction de l’âge, tandis que Reynolds et al. cette association n’a pas pu être démontrée, bien qu’une augmentation significative de la rigidité aortique ait été associée à de faibles niveaux de vitamine D.

Dans une étude de Kiani et al., 45 aucune association significative entre les taux de vitamine D et toute mesure d’athérosclérose subclinique et de calcification coronarienne quantifiée par tomodensitométrie, ou l’épaisseur de l’intima-milieu carotidien mesurée par échographie n’a été trouvée chez 154 patients atteints de LED.

Une supplémentation en vitamine D dans le Lupus

30–40ng / ml est considérée comme la concentration sérique minimale souhaitable de calcidiol, car des concentrations plus faibles entraînent différents degrés d’hyperparathyroïdie. Pour normaliser la concentration de vitamine D, des doses d’environ 10 000U de vitamine D2 par jour sont nécessaires et 3 mois de traitement.3 Les suppléments de calcium et de vitamine D sont clairement indiqués dans certaines situations telles que le rachitisme ou dans le contexte de l’utilisation de médicaments contre l’ostéoporose. Cependant, dans d’autres situations cliniques, il peut y avoir des doutes sur l’opportunité d’une supplémentation.46 Une méta-analyse de 18 études avec des essais contrôlés randomisés a montré que les patients recevant de la vitamine D avaient une réduction de la mortalité versus47 patients dans le groupe placebo.

Du point de vue immunologique, il a été observé qu’une carence en vitamine D détourne la réponse immunitaire vers une perte de tolérance. L’ajout de vitamine D a inversé les anomalies immunologiques caractéristiques de SLE48 et la supplémentation induit des effets cliniques et immunologiques bénéfiques dans les modèles expérimentaux de LED.49 Certains auteurs préconisent un traitement à la vitamine D comme prévention de la perpétuation des maladies auto-immunes. À cet égard Abou-Raya et al., 48 a réalisé un essai randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo auprès d’une population de 267 patients atteints de LED (228 femmes, 39 hommes, âge moyen 38,8 ans, durée moyenne de la maladie 8.2 ans) et a déterminé l’homéostasie de la vitamine D et les marqueurs inflammatoires et les paramètres de l’activité de la maladie avant et après l’administration de vitamine D. Le calcidiol de base moyen était de 19,8 ng / ml chez les patients contre 28,7ng / ml chez les témoins. La prévalence globale des niveaux sous-optimaux de base et du déficit en calcidiol chez les patients atteints de LED et les témoins était de 69 et 39%, respectivement. Les niveaux sous-optimaux de vitamine D étaient significativement corrélés avec l’activité lupique. À 12 mois de traitement, une amélioration significative des niveaux d’inflammation et d’homéostasie, ainsi que de l’activité de la maladie dans le groupe de traitement par rapport au placebo, a été observée.

Conclusions

La vitamine D est essentielle pour de nombreux tissus corporels et est impliquée dans de nombreux processus biologiques au-delà du métabolisme osseux. Il existe suffisamment de preuves épidémiologiques montrant que de faibles niveaux de vitamine D sont associés à diverses affections médicales, en particulier aux maladies auto-immunes. La démonstration d’une prévalence plus élevée de carence en vitamine D chez les patients atteints de LED par rapport aux témoins sains, couplée à la découverte récente de ses propriétés immunomodulatrices dans les réponses innées et adaptatives, a suscité un intérêt dans ce domaine avec l’objectif de démontrer un rôle clinique de la vitamine D dans l’évolution du LED. Les patients atteints de LED ont une prévalence plus élevée d’ostéopénie et d’ostéoporose, même chez les jeunes femmes préménopausées, en raison de divers facteurs, parmi lesquels l’utilisation de glucocorticoïdes, la carence en vitamine D et l’activité de la maladie sont inclus. Il est essentiel d’identifier ces facteurs tôt pour réduire le risque de fracture. Bien que des données récentes suggèrent l’existence d’une association entre les états de carence en vitamine D et l’activité du LED, il n’y a toujours pas assez de preuves pour affirmer catégoriquement qu’une association existe et l’impact du traitement de substitution par la vitamine D sur l’activité de la maladie n’a pas été entièrement compris. Par conséquent, des études d’intervention thérapeutique contrôlées randomisées prospectives sont nécessaires.

Divulgation ethiqueprotection de sujets humains et animaux

Les auteurs déclarent qu’aucune expérience n’a été réalisée sur des humains ou des animaux pour cette étude.

Confidentialité des données

Les auteurs déclarent qu’aucune donnée patient n’apparaît dans cet article.

Droit à la vie privée et au consentement éclairé

Les auteurs déclarent qu’aucune donnée patient n’apparaît dans cet article.

Conflit d’intérêts

Les auteurs n’ont pas de conflit d’intérêts à déclarer.

Write a Comment

Votre adresse e-mail ne sera pas publiée.