Knoglesundhed, D-Vitamin og Lupus | reumatolog Karra Cl Karrusnica

introduktion

systemisk lupus erythematosus (SLE) er en systemisk autoimmun sygdom, der primært rammer kvinder i den fødedygtige alder. Væsentlige fremskridt i behandlingen, opnåelse af en mere effektiv kontrol af inflammatorisk sygdomsaktivitet, har ført til en progressiv stigning i patienternes forventede levetid. Desværre akkumulerer de fleste af dem gradvist irreversibel skade i løbet af sygdommen, hvilket kompromitterer deres livskvalitet og reducerer forventet levetid, sidstnævnte på bekostning primært af accelereret aterosklerose. Udviklingen af osteoporose og udseendet af associerede brud er meget vigtige komponenter i irreversibel skade, der er påløbet på mellemlang og lang sigt, og hypovitaminose D1 kan være involveret i dens udvikling.

D-Vitamin er et steroidhormon, der spiller en afgørende rolle i mineralmetabolisme og knoglehomeostase, der interagerer med parathyreoidea, nyre og tarm. Selvom det historisk set er blevet klassificeret som et essentielt diæt opnået vitamin, kan D-vitamin syntetiseres hos mennesker og de fleste pattedyr endogent, idet dets vigtigste kilde er omdannelsen af 7-dehydrocholesterol til provitamin D3 i huden gennem ultraviolet B-stråling fra solen. Gennem udsættelse for ultraviolet lys bliver provitamin D3 previtamin D3, som isomeriseres til vitamin D2 og transporteres til blodbanen. I leveren, 25-hydroksylase omdanner vitamin D2 hurtigt til 25 (OH) D2 og 25 (OH) D3 (calcidiol), betragtes som opbevaring former af vitamin D. både 25 (OH) D2 og 25 (OH) D3 former frigives i blodet. I renale tubulære celler omdanner 1-alfa-hydroksylase 25 (OH) D3 til1,25 (OH)2 D3 eller calcitriol, som er den biologisk aktive forbindelse, hvilket øger tarmabsorptionen af calcium og fosfat, øger knoglemineralisering og stimulerer osteoklastdifferentiering. Aktiviteten af 1-alfa-hydroksylase stimuleres af PTH og hypokalcæmi og undertrykkes af serum calcitriol og phosphat. Tilstedeværelsen af 1-alfa-hydroksylase i forskellige væv og i forskellige celler i immunsystemet er for nylig blevet beskrevet, hvilket muliggør, i det mindste i teorien, in situ-produktion af calcitriol med potentielle autokrine eller parakrine effekter.2

talrige undersøgelser i forskellige regioner i verden har vist, at D-vitaminmangel er et meget almindeligt problem i alle aldre og skyldes kombinationen af en række faktorer som race, grad af soleksponering, breddegrad, aldring og indtagelse af D-vitamin.3 ud over rollen som D-vitaminmangel i udviklingen eller sværhedsgraden af osteoporose akkumuleres information om den potentielle forbindelse mellem D-vitaminmangel og forskellige autoimmune sygdomme, hypertension og nogle kræft3. I de senere år antyder opdagelsen af vitamin D-receptoren (VDR) i immunceller såvel som det faktum, at mange af disse celler endogent producerer calcitriol, at den kan have fire immunregulerende egenskaber. De hæmmende egenskaber ved celleproliferation, forbedring af celledifferentiering, antiinflammatoriske og immunmodulationsroller af syntetiske VDR-agonister kunne anvendes til behandling af en række autoimmune sygdomme, såsom reumatoid arthritis, SLE, multipel sklerose og inflammatorisk tarmsygdom.5 desuden kunne D-vitaminmangel aflede immunresponset mod et tab af tolerance4, hvilket gør behandlingen af D-vitaminmangel særlig vigtig hos patienter med lupus. Faktisk er der foreslået et direkte forhold mellem lupusaktivitet og tilstande af hypovitaminose D.6

formålet med denne narrative gennemgang er at analysere og integrere de seneste relevante oplysninger om implikationerne af D-vitaminmangel hos patienter med SLE, både hvad angår knoglesundhed såvel som implikationerne på autoimmunitet og åreforkalkning.

D-vitaminmangel og Lupus

Calcidiolkoncentration i serum er den mest accepterede indikator for reserven af D-vitamin i kroppen. Denne bestemmelse er imidlertid ikke standardiseret, og der er ingen generel enighed om, hvad serumreferenceværdier er. Selvom d-vitamininsufficiens oprindeligt blev defineret som en mild form for D-vitaminmangel, der fører til hyperparathyreoidisme og nedsat knoglemasse uden osteomalacia eller hypokalcæmi, er d-vitamininsufficiens i øjeblikket omdefineret som en koncentration under 70 nm/L (30 ng/ml) uden henvisning til niveauerne af PTH i Juli.7 selvom der er kontroverser om det optimale niveau af D-vitamin, indikerer aktuelle oplysninger fra observations-og biokemiske undersøgelser og randomiserede kliniske forsøg, at serumniveauer på mindst 50 nm/L er nødvendige for at normalisere PTH, minimere risikoen for osteomalacia og sikre optimal cellefunktion.8

der er en sammenhæng mellem D-vitaminmangel og forskellige autoimmune sygdomme. Faktisk har befolkninger længst væk fra ækvator øget risiko for at udvikle autoimmune sygdomme.9 Vi har solid dokumentation for sammenhængen mellem SLE eller reumatoid arthritis og vitamin D-mangel, selvom der også sandsynligvis er en forbindelse med andre kroniske inflammatoriske reumatiske sygdomme.10 undersøgelser i grupper af patienter med autoimmune reumatiske sygdomme har vist en høj forekomst af lave niveauer af vitamin D. Således havde 1029 patienter med forskellige autoimmune sygdomme, såsom sklerodermi, polymyositis, dermatomyositis, antiphospholipidsyndrom, reumatoid arthritis eller SLE lavere niveauer af calcidiol end sunde kontroller.11 man skal dog tage hensyn til heterogeniteten af de afskæringspunkter, der anvendes i forskellige undersøgelser, og mulige forvirrende faktorer forbundet med forskellige sygdomme, såsom glukokortikoidbehandling, lysfølsomhed eller anbefalinger for at undgå soleksponering.

patienter med lupus udviser ofte lysfølsomhed, hvilket indebærer en højere risiko for at udvikle D-vitaminmangel. Flere undersøgelser, der undersøger den mulige sammenhæng mellem insufficiens eller mangel på D-vitamin og lupus, har vist, at D-vitaminmangel er et meget almindeligt problem i denne gruppe af patienter med en bred vifte af prævalens, fra 16% til 96%.12-20 der er mange faktorer, der potentielt er involveret i udviklingen af hypovitaminose D, blandt hvilke vi finder råd til at undgå soleksponering hos patienter med lysfølsomhed; brug af solbeskyttelsesforanstaltninger nyresvigt langvarig brug af kortikosteroider, antimalarials eller antiepileptika; eller tilstedeværelsen af antistoffer antivitamin D.

så langt tilbage som i 1979 bestemte canadiske forskere calcitriolniveauer hos 12 unge med SLE og fandt reducerede niveauer hos 7 patienter. Men niveauer af calcidiol, som er den bedste markør for D-vitamin til rådighed21 blev ikke informeret.

i en tværsnitsundersøgelse hos 25 patienter med SLE og 25 kaukasiske kvinder med fibromyalgi var der ingen signifikante forskelle mellem de 2 grupper med hensyn til calcidiol, calcitriol og PTH-bestemmelser, hvor halvdelen af patienterne viste vitamin D-mangel.22

i en dansk case–control-undersøgelse blev calcidiol-og calcitriolniveauer målt hos 21 patienter med SLE, 29 patienter med reumatoid arthritis, 12 patienter med slidgigt og 72 sunde kontroller; forskere fandt signifikant lavere calcidiolniveauer hos lupuspatienter end hos slidgigt patienter eller sunde kontroller, mens calcitriolniveauer mellem grupper ikke adskiller sig signifikant.23

i en kohortestudie med 123 patienter med nydiagnosticeret SLE og 240 kontroller blev der påvist en tendens mod lavere niveauer af D-vitamin hos SLE-patienter sammenlignet med kontroller med en signifikant forskel mellem hvide forsøgspersoner med kontrolgruppen efter justering for alder, køn, sæson og rygning. Samlet set havde 67% af forsøgspersonerne D-vitaminmangel med en reduceret middelkoncentration blandt sorte forsøgspersoner (1 5,9 ng/ml) sammenlignet med kaukasiere (31,3 ng/ml). Hos 22 patienter blev der observeret kritisk lave niveauer under 10 ng / ml, den mest kraftfulde forudsigelse for nyreinddragelse (eller 13,3; P

.01) efterfulgt af lysfølsomhed (eller 12,9; P. 01).6

i Vores Middelhavsmiljø, Mu Ortego et al., Rapporterede 24 En prospektiv kohorte på 73 patienter med SLE, som ikke fik D-vitamin, hvor 68,5% havde D-vitaminniveauer Under 30 ng/mL. Forudsigere fundet var daglig brug af solcreme og en høj knoglemasse. I stedet viste de ingen sammenhæng mellem lave niveauer af D-vitamin og lupusaktivitet eller akkumuleret skade.24

i en anden spansk kohorte af 92 patienter (90% kvindelige og 98% hvide) med lupus, Ruis Irastorse et al., 12 fandt en forekomst af mangel og mangel på D-vitamin på henholdsvis 15 og 75%. Forudsigere for tilstrækkelige niveauer af D-vitamin var behandling med D-vitamin og calcium (P=.049), kvindeligt køn (P=.001) og behandling med hydroksychlorokin (P=.014). Lysfølsomhed og fotobeskyttelse var signifikant forbundet med henholdsvis d-vitamininsufficiens og-mangel. D-vitaminmangel var forbundet med større træthed, men D-vitaminniveauer var ikke forbundet med sværhedsgraden af SLE eller sygdommens varighed.

knoglesundhed og Lupus

årsagerne til knogletab i SLE inkluderer traditionelle risikofaktorer for osteoporose samt bivirkninger på knogler på grund af langvarig brug af kortikosteroider og immunsuppressive lægemidler. Imidlertid kan selve sygdommen konditionere en reduceret knoglemasse gennem mekanismer såsom nedsat mobilitet, forringelse af nyrefunktion, associeret endokrin dysfunktion eller systemisk proinflammatorisk stimulerende cytokineffekt på knogleresorption.25,26 anerkendelse af de vigtigste medvirkende faktorer for knogletab hos disse patienter kunne muliggøre tidlig påvisning af osteoporose og optimere knoglesundhed hos patienter, hvilket minimerer risikoen for brud.

lupuspatienter udviser nedsat knoglemineraltæthed (BMD) og øget risiko for brud.25 ifølge nogle skøn kan hyppigheden af osteopeni og osteoporose variere op til henholdsvis 50% og 23%.26,27 på trods af nogle inkonsekvente data mellem forskellige tværsnitsstudier understøtter de fleste af de tilgængelige oplysninger sammenhængen mellem lav BMD og lupus, selv hos unge frugtbare kvinder.

Teichman et al., 28 studerede lændehvirvelsøjlen og hofte BMD i en gruppe på 20 præmenopausale kvinder diagnosticeret med lupus på mindre end et år. Sammenligning af disse data med sunde kontroller i samme alder, kvinder, der nyligt blev diagnosticeret med SLE, havde signifikant lavere BMD i lændehvirvelsøjlen, men der blev ikke observeret signifikante forskelle på lårbenshalsen.

i en undersøgelse foretaget af norske forskere29 BMD faldt ligeledes ved lændehvirvelsøjlen, lårbenshalsen og total hofte, når man sammenlignede 75 lupuspatienter med 75 patienter med reumatoid arthritis, selv når de stratificerede for menopausal status. Alle patienter i undersøgelsen var hvide og for det meste kvinder. Der blev ikke observeret signifikante forskelle i kropsmasseindeks, anvendelse af sygdomsmodificerende lægemidler eller cytotoksiske midler hos patienter med lav BMD.

Kipen et al.30 vurderede ændringer i BMD hos 32 præmenopausale kvinder med SLE, med en gennemsnitlig alder på 35 år, der kun viser minimale ændringer i lændehvirvelsøjlen og lårbenshalsen BMD. Fysisk aktivitet var en beskyttende faktor mod BMD-tab af lårhalsen.

i en lignende undersøgelse, Jardinet et al., 31 observerede et signifikant fald i BMD i lændehvirvelsøjlen fra baseline fra 1, 22% om året hos 35 kvinder i den fødedygtige alder med SLE og en gennemsnitlig alder på 30 år efter en gennemsnitlig opfølgning på 21 måneder. De fandt dog ingen forskel i ændringen i hip BMD. Patienterne havde en signifikant lavere baseline BMD end aldersmatchede sunde kontroller.

Jacobs et al., 32 offentliggjorde for nylig en langsgående undersøgelse med det største antal patienter tilmeldt indtil dato: 126 patienter med SLE, 90% kvinder, gennemsnitsalder 39 år. Ved baseline havde 39,7% af patienterne osteopeni og 6,3% osteoporose. Efter en gennemsnitlig opfølgning på 6 år var ændringer i lændehvirvelsøjlen (-0,08%/år) og hip BMD (-0,20%/år) ikke signifikante sammenlignet med baseline. Under opfølgningen blev 70% af patienterne behandlet med glukokortikoider. Den multiple regressionsanalyse viste, at faldet i BMD i lændehvirvelsøjlen var signifikant forbundet med glukokortikoiddosis og reducerede niveauer af vitamin D. tabet af knoglemasse i hoften var forbundet med lavere niveauer af vitaminet, til et lavere kropsmasseindeks og brugen af antimalarials i starten af opfølgningen.

der er få undersøgelser, der evaluerer brudrisiko hos patienter med SLE. I en befolkning på 702 kvinder (gennemsnitsalder 33,2 år) med SLE fulgte i gennemsnit 8 år, Ramsey-Goldman et al., 33 viste, at 12.3% af kvinderne havde mindst en brud, der ikke kunne tilskrives alvorligt traume efter diagnosen SLE.

D-Vitamin, immunrespons og klinisk aktivitet ved Lupus

på trods af de mange undersøgelser, der er offentliggjort på LES og D-vitamin, er et spørgsmål, der skal besvares, om D-vitaminmangel forværrer sygdomsforløbet. Dette er det punkt, de seneste offentliggjorte undersøgelser har fokuseret på, hvilket afspejler en vis inkonsekvens i resultaterne. Disse modstridende resultater kunne forklares med mangfoldigheden af undersøgelsespopulationerne, metodologiske variationer, eller at nogle undersøgelser er understyrkede på grund af antallet af inkluderede patienter.34

opdagelsen af VDR på de fleste celler i immunsystemet antyder en række immunmodulerende handlinger relateret til vitamin D. in vitro-undersøgelser har vist, at calcitriol modulerer både medfødte og adaptive immunresponser. D-Vitamin øger kemotaksen og fagocytosen af makrofager og øger produktionen af IL-12 og IL-13, hvilket fører til en ændring af polarisering af T-celler ved at ændre deres fænotype Th1 og Th17 til Th2. Calcitriol hæmmer også B-celledifferentiering til plasmaceller og immunoglobulinproduktion af IgM-og IgG-isotyper.35 i SLE er mange af de immunmodulerende virkninger af D-vitamin modsat dem, der observeres med sygdomsaktivitet, så en hypotese siger, at D-vitaminmangel kan betragtes som en risikofaktor for udvikling, der opstår eller vedvarende aktivitet i SLE. Denne attraktive hypotese kunne imidlertid ikke bekræftes i en undersøgelse udført i en kohorte på mere end 180.000 amerikanske sygeplejersker.36

Petri et al., 37 undersøgte sammenhængen mellem D-vitaminniveauer og forskellige aktivitetsparametre i en prospektiv kohorte på 1006 patienter med SLE (91% kvinder, 54% hvide), der blev fulgt i et gennemsnit på 128 uger. Patienter med lavere niveauer af calcidiol 40ng/ml blev suppleret med 50.000 enheder vitamin D2 ugentligt. En stigning på 20 enheder i calcidiolniveauer var forbundet med et fald i SELENA–SLEDAI-aktivitetshastigheden på 0.22 point, hvilket svarede til et fald på 21% i oddsforholdet for at præsentere en højere SLEDAI SELENA-4. Desuden faldt det gennemsnitlige protein/kreatininforhold med 2% (P=.0009), hvilket svarede til et fald på 15% i oddsforholdet for at præsentere et protein/kreatininforhold større end 0,5.

Borba et al., 19 fandt ingen sammenhæng mellem lupusaktivitet, målt ved SLEDAI-2 K-indekset, og niveauerne af IL-6, IL-1 og TNF-liter og med lave niveauer af D-vitamin hos 36 patienter med SLE. Desuden viste den multiple regressionsanalyse, at reducerede niveauer af calcidiol var forbundet med forhøjede niveauer af osteocalcin og knoglealkalisk phosphatase.

i en anden undersøgelse, Amital et al.13 bestemte calcidiolniveauer hos 378 patienter med SLE og relateret til SLEDAI-2 K aktivitetsindeks hos 278 patienter og ECLAM hos 100 patienter. De konkluderede, at der var en signifikant negativ sammenhæng mellem serum-vitamin D-niveauer og standardiseret sygdomsaktivitet siden, skønt foreningen var svag, statistisk signifikans blev nået.

Mok et al., 38 studerede følsomheden og specificiteten af D-vitaminmangel som en forudsigelse for systemisk lupusaktivitet og skade sammenlignet med klassiske aktivitetsmarkører, såsom koncentrationen af anti-nativt DNA og anti-C1K-antistoffer i en kohorte på 290 patienter med SLE, 95% kvinder, med en gennemsnitlig alder på 39 år og en gennemsnitlig sygdomsvarighed på 7,7 år. De konkluderede, at D-vitaminmangel var en markør for SLE-aktivitet med sammenlignelige niveauer af anti-C1K-antistofspecificitet. De fandt imidlertid ingen signifikant sammenhæng mellem calcidiolmangel og akkumuleret systemisk organskade.

Thudi et al. rapporterede det39 20% af SLE-patienterne havde calcidiolniveauer på mindre end 47,7 nmol/l. disse patienter havde en signifikant højere gennemsnitlig sygdomsaktivitet, inklusive overordnede evalueringsindeks, end patienter med normale niveauer af D-vitamin.

for nylig har Sakthisvary og Raymond34 offentliggjort en systematisk gennemgang af den kliniske betydning af D-vitamin i lupus. De identificerede otte case-control-undersøgelser og 14 kohortestudier. Af de 15 undersøgelser, der forbinder D-vitamin og SLE-aktivitet, viste 10 et omvendt forhold mellem D-vitaminniveauer og lupusaktivitet. I forhold til den akkumulerede sygdomsskade fandt 5 af 6 undersøgelser, der undersøgte foreningen, ingen signifikant forskel. Forfatterne konkluderede, at der var tilstrækkelig dokumentation for sammenhængen mellem tilstandene for vitamin D-mangel og SLE-sygdomsaktivitet, men ikke med indekser for kumulativ skade.

D-Vitamin og kardiovaskulær risiko ved Lupus

D-vitaminmangel har været forbundet med koronararteriesygdom, hjertesvigt og nyresygdom.40-42 iskæmisk hjertesygdom er en førende dødsårsag hos patienter med SLE, så det er meget vigtigt at identificere faktorer forbundet med udviklingen af aterosklerose hos lupuspatienter.

Mok et al., 38 i deres prøve på 290 patienter viste, at personer med D-vitaminmangel (

ng/ml) havde et signifikant højere forhold LDL-kolesterol/total kolesterol. Disse resultater er i overensstemmelse med resultaterne af vu et al., 18 der viste en sammenhæng mellem høje niveauer af LDL-kolesterol og lave niveauer af vitamin D. Reynolds et al., 43 og Ravenell et al., 44 har offentliggjort modstridende resultater om korrelationen med carotidatheromeplade. Ravenell et al. viste, at vitamin D-niveauer korrelerede omvendt med det samlede areal af plak, når aldersjusteret, mens Reynolds et al. kunne ikke demonstrere denne sammenhæng, skønt en signifikant stigning i aortastivhed var forbundet med lave niveauer af D-vitamin.

i en undersøgelse af Kiani et al.,45 Der blev ikke fundet nogen signifikant sammenhæng mellem D-vitaminniveauer og noget mål for subklinisk aterosklerose og koronar forkalkning kvantificeret ved CT eller tykkelse af carotid intima-medier målt ved ultralyd hos 154 patienter med SLE.

tilskud med D–Vitamin i Lupus

30-40ng/ml betragtes som de minimale ønskelige calcidiol-serumniveauer, da lavere koncentrationer fører til forskellige grader af hyperparathyreoidisme. For at standardisere koncentrationen af D-vitamin kræves doser på omkring 10 000U dagligt vitamin D2 og 3 måneders behandling.3 calciumtilskud og D-vitamin er tydeligt indikeret i nogle situationer, såsom raket eller i forbindelse med brugen af lægemidler til osteoporose. I andre kliniske situationer kan der imidlertid være tvivl om, hvorvidt tilskud er tilrådeligt.46 en metaanalyse af 18 studier med randomiserede kontrollerede forsøg viste, at patienter, der fik D-vitamin, havde en reduktion i dødelighed versus47 patienter i placebogruppen.

fra det immunologiske synspunkt er det blevet observeret, at D-vitaminmangel afleder immunresponset mod et tab af tolerance. Tilsætningen af D-vitamin reverserede immunologiske abnormiteter, der er karakteristiske for SLE48, og tilskud inducerer gavnlige kliniske og immunologiske virkninger i eksperimentelle modeller af SLE.49 nogle forfattere går ind for behandling med D-vitamin som forebyggelse af vedvarende autoimmun sygdom. I denne henseende Abou-Raya et al., 48 gennemførte et randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret forsøg med en population på 267 SLE-patienter (228 kvinder, 39 mænd, gennemsnitsalder 38,8 år, gennemsnitlig sygdomsvarighed 8.2 år) og bestemt vitamin D-homeostase og inflammatoriske markører og parametre for sygdomsaktivitet før og efter administration af vitamin D. Den gennemsnitlige baseline calcidiol var 19,8 ng/ml hos patienter sammenlignet med 28,7 ng/ml i kontroller. Den samlede prævalens af suboptimale baseline-niveauer og calcidiolmangel hos SLE-patienter og kontrolpersoner var henholdsvis 69% og 39%. De suboptimale D-vitaminniveauer var signifikant korreleret med lupusaktivitet. Efter 12 måneders behandling blev der set en signifikant forbedring af niveauerne af inflammation og homeostase samt sygdomsaktivitet i behandlingsgruppen sammenlignet med placebo.

konklusioner

D-Vitamin er afgørende for mange kropsvæv og er involveret i adskillige biologiske processer ud over knoglemetabolisme. Der er tilstrækkelig epidemiologisk dokumentation, der viser, at lave niveauer af D-vitamin er forbundet med forskellige medicinske tilstande, især med autoimmune sygdomme. Demonstrationen af en højere forekomst af D-vitaminmangel hos SLE-patienter sammenlignet med sunde kontroller kombineret med den nylige opdagelse af dets immunmodulerende egenskaber i både medfødte og adaptive reaktioner har tiltrukket interesse for dette felt med det formål at demonstrere en klinisk rolle af D-vitamin i løbet af SLE. SLE-patienter har en højere forekomst af osteopeni og osteoporose, selv hos unge præmenopausale kvinder, som et resultat af forskellige faktorer, blandt hvilke brugen af glukokortikoider, D-vitaminmangel og sygdommens aktivitet er inkluderet. Det er vigtigt at identificere disse faktorer tidligt for at reducere risikoen for brud. Selvom nylige data antyder eksistensen af en sammenhæng mellem tilstande med D-vitaminmangel og SLE-aktivitet, er der stadig hverken nok beviser til kategorisk at bekræfte, at der findes en sammenhæng, eller at virkningen af substitutionsbehandling med D-vitamin på sygdommens aktivitet er fuldt ud forstået. Derfor er der behov for prospektive randomiserede kontrollerede terapeutiske interventionsundersøgelser.

etiske afsløringerbeskyttelse af mennesker og dyr

forfatterne erklærer, at der ikke blev udført forsøg på mennesker eller dyr til denne undersøgelse.

fortrolighed af data

forfatterne erklærer, at der ikke vises nogen patientdata i denne artikel.

ret til privatliv og informeret samtykke

forfatterne erklærer, at der ikke vises patientdata i denne artikel.

interessekonflikt

forfatterne har ingen interessekonflikt at angive.

Write a Comment

Din e-mailadresse vil ikke blive publiceret.